体检过程中，常常会建议进行癌症早期筛查，其中就包括肿瘤标志物的检测，而AFP、CEA、CA125是临床上常见的三项肿瘤标志物，它们的结果具有非常重要的意义。

这篇将为你揭秘这三项指标升高，提示癌症的免疫机制是什么，好让大家明白，为何它们能作为癌症监测指标而能被广泛应用。

甲胎蛋白（AFP）

甲胎蛋白（AFP）是迄今为止发现的原发性肝癌最灵敏、最特异的肿瘤标志物，70%~95%的原发性肝癌患者呈现AFP水平升高。

胎儿血清中AFP含量高，出生约2周后逐渐下降到成人水平，因此正常成年人血清中AFP含量不到 20 μg/L。成人血清中 AFP 含量低的原因主要是肝细胞成熟后合成 AFP的能力丧失，当肝细胞突变成肝癌细胞后可以重新获得合成AFP的能力。

AFP 不仅可以作为肿瘤标志物，还具有许多生物学功能，例如白蛋白家族的转运功能、生长调控因子的作用、作为信号分子的作用以及免疫抑制功能，AFP的免疫抑制功能最初是在研究妊娠期免疫调节机制的过程中发现的，当向受孕妊娠期兔动物模型中注射抗 AFP 抗体后，引起了兔子胎儿的排斥反应。

AFP水平升高也可见于多种非恶性疾病，如：运动失调性毛细血管扩张症、遗传性高酪氨酸血症、新生儿高胆红素血症、急性和慢性病毒性肝炎、肝硬化、先天性胆道闭锁症、毛细血管扩张障碍等均可不同程度的增高。孕妇血清异常升高提示胎儿脊柱裂、无脑儿或者多胎。AFP降低提示未出生的婴儿有Down's综合征的危险性。

进一步研究表明AFP是胚胎正常生长发育所必需的因素，AFP能够限制母体免疫系统以抑制抗胎儿的免疫排斥反应以及促进胎儿红细胞的生成。目前对免疫系统的研究主要集中在树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞和T细胞方面。

1、AFP抑制DC的成熟、分化并诱导其免疫代谢失调

DC作为专职抗原提呈细胞，在免疫应答包括抗肿瘤免疫的启动过程中发挥重要作用，肿瘤产生的AFP会从多方面影响DC的功能。

2、肿瘤来源的AFP抑制NK细胞的抗肿瘤免疫反应

NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分，是抵御感染和肿瘤的第一道防线。NK细胞可以表达多种表面受体，包括激活受体（NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46）和抑制性受体（KIR2DL3/CD158b）。 

AFP对NK细胞的影响最初认为AFP可以通过阻止DC产生IL-12（IL-12能够刺激NK细胞表面NKG-2D激活受体的表达）以及增加骨髓来源的天然抑制细胞间接影响全身NK细胞的活化。

3、AFP改变肿瘤微环境中CD4+T/CD8+T细胞的比例

早期研究发现，AFP能够在体外抑制T细胞免疫应答，这一发现认为AFP可能会促CD4+T细胞分化为抑制性调节性T细胞。

4、AFP在临床免疫治疗中的应用

由于AFP的免疫原性较弱，改善免疫系统对AFP的低反应性，是建立有效抗肿瘤免疫反应的关键。因此，热休克蛋白（HSP）常被作为AFP的“免疫佐剂”被应用。

大多数肝癌细胞同时高表达AFP和HSP，HSP可以将细胞质AFP转运到细胞膜并将AFP释放到血清中，所以目前，新型治疗性疫苗HSP70-P/AFP-P就是通过肽合成将AFP表位肽与HSP70功能肽偶联，以增强AFP的免疫原性。

癌胚抗原（CEA）

癌胚抗原（CEA）属于细胞糖蛋白家族，最初发现于结肠癌和胚胎组织中。在人体中，CEA 家族可被细分为癌胚抗原相关的黏附分子（CEACAMs）和妊娠特异性糖蛋白（PSG）。 

CEACAMs 是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成员，一般表现出1个或2个与免疫球蛋白类似的胞外可变结构域，被称为N结构域，CEACAMs 在许多类型的细胞表面表达，例如上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞等均有表达，在不同细胞表面表达会表现出不同的效应，通常与各种细胞间黏附和细胞内信号传导的作用有关。

CEACAM家族的各成员在血管形成、细胞凋亡、胰岛素代谢、肿瘤抑制和对免疫细胞的调节等多个方面发挥作用。在CEACAM家族成员中主要是CEACAM5、CEACAM6和CEACAM1与免疫相关疾病以及肿瘤的进展、转移有关。

1、CEACAM5介导肿瘤免疫抑制微环境的机制　

CEACAM5（通常称为CEA）在临床上常作为肿瘤标志物检测。CEACAM5通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）分子的共价键与细胞膜相连，磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）能够使CEACAM5从肿瘤细胞表面脱落释放到外周循环中。分泌型的CEACAM5常在溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺癌和结肠癌等疾病患者的血清中被检测到。

2、CEACAM6抑制T细胞受体信号传导

与CEACAM5类似，恶性肿瘤中CEACAM6的表达也显著增加，CEACAM6作为预后标志物和治疗靶点已有许多研究。

多发性骨髓瘤细胞上表达的CEACAM6能够显著抑制T细胞的反应性，并且抑制TCR信号通路中重要分子的磷酸化，由于CEACAM6无法向胞内传递信号，所以CEACAM6的免疫抑制功能可能是与T细胞上的配体结合所介导的。

3、活化的T细胞表面表达CEACAM1

对免疫系统的影响这一方面CEACAM1的研究和报道最多。CEACAM1又称分化簇 66a（CD66a）和胆汁糖蛋白（biliary glycoprotein，BGP）。其胞质结构域的尾部包含两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。幼稚T细胞表面不表达CEACAM1分子，但在TCR、IL-2或有丝分裂原刺激后CEACAM1的表达显著上调。

CEACAM1是唯一在活化的T细胞上表达的CEACAM家族的分子。CEACAM1的不同亚型可以发挥相反的作用，含有免疫受体酪氨酸基序的长胞质段尾部的CEACAM1-L亚型主要对TCR介导的信号传递发挥负调控的作用，而具有短胞质尾部的CEACAM1-S亚型主要在此过程中抵消CEACAM1-L的功能。

CEACAM1-L 亚型已被证实在许多类型的细胞中发挥抑制性的作用，包括肠上皮细胞、B细胞、NK细胞、T细胞。

4、CEACAM1、CEACAM5和CEACAM6在肿瘤免疫治疗中的应用

CEACAM1、CEACAM5和CEACAM6在肿瘤免疫治疗中前景广阔，有研究表明在黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型中诱导CEACAM1高表达能很好地抑制肿瘤生长。

而CEACAM5和CEACAM6常被用于黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌等相关癌肿的治疗干预措施中。

糖类抗原125（CA125）

黏蛋白16（MUC16）又称糖类抗原 125（CA125），是1981年美国科学家BAST等从卵巢上皮癌抗原中检测出且能被单克隆抗体OC125识别的一种糖蛋白抗原。

CA125是常用于检测卵巢癌进展的常规临床生物标志物，CA125是MUC16上的重复肽表位。全长的 MUC16蛋白核心是由短胞内结构域、跨膜结构域和长的糖基化细胞外结构组成。

1、MUC16抑制先天性免疫反应

许多研究表明NK细胞、单核细胞等天然免疫细胞无法攻击表达高水平MUC16的肿瘤细胞。异常糖基化的MUC16会与NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面的抑制性受体结合，发挥抑制肿瘤免疫的作用。

2、MUC16突变产生新肿瘤抗原　

MUC16突变产生的新生抗原在肿瘤免疫中也有着重要作用，这代表MUC16可以作为基于肿瘤新抗原的个体化疫苗的潜在靶点。MUC16在大多数恶性肿瘤中频繁突变，是突变频率位居前三的基因之一。

3、MUC16在肿瘤免疫治疗中的应用　

MUC16在多种肿瘤中高表达，是一个极具治疗潜力的肿瘤相关抗原。MUC16的过度表达通过PI3K/AKT通路促进细胞的增殖、迁移和入侵，将MUC16过表达到DC上时能有效地激活CD8+T细胞杀伤肿瘤细胞，为卵巢癌的免疫治疗提供了一种新的策略。

此外，MUC16是癌症中最常见的突变基因之一，许多研究证实MUC16高突变率与实体瘤中免疫检查点抑制剂治疗反应性相关，MUC16突变的患者显著上调PD-L1、PD-1和CTLA-4等免疫检查点的表达，对非小细胞肺癌队列和黑色素瘤队列的分析表明，MUC16的突变与免疫检查点治疗反应性高度正相关，这一结果提示MUC16有望成为指导免疫治疗的标志物。