肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于100×10⁹/L。

导致CIT的常见化疗方案包括含吉西他滨、铂类、蒽环类和紫杉类药物的化疗方案。

作为最常见的化疗相关性血液学毒性之一，CIT 可导致化疗剂量强度降低，甚至治疗终止，影响抗肿瘤效果。因此，了解 CIT 是如何发生的、发生后如何治疗及预防至关重要，下面一起来学习！

一、CIT 发生机制

CIT的发生机制主要包括血小板生成减少、血小板破坏增加以及血小板分布异常。

1、血小板生成减少：

化疗药物可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖、使巨核细胞产生减少、抑制巨核细胞生成和释放血小板的功能等，最终导致血小板减少。

2、血小板破坏增加：

化疗药物可导致药源性的免疫性血小板减少症。既往报道反复应用奥沙利铂可诱导并维持免疫反应，从而导致免疫性血小板减少症。

临床表现为突发的、孤立的血小板减少。多数发生在奥沙利铂累积剂量＞850 mg/m²后。

3、血小板分布异常：

化疗药物的使用造成肝窦损伤，肝窦内皮细胞受损并脱落，肝窦阻塞，进而引起门静脉高压和脾功能亢进。

血小板在脾内滞留，破坏增加，引起外周血中血小板计数下降。

此类情况多表现为血小板计数持续下降，患者可合并脾大和门静脉高压等并发症。

二、CIT 临床评估及诊断

（一）CIT的临床评估

1、病因评估：

如前所述，导致血小板减少的原因很多，包括血小板生成减少、破坏增加和分布异常。

部分患者血小板减少症可能是由多种因素导致的，如接受含奥沙利铂方案化疗的患者出现血小板减少；可能是由于骨髓功能抑制、奥沙利铂导致的免疫相关性血小板减少以及门静脉高压、脾大等混合因素所致。

因此，针对血小板减少的病因评估是治疗的第一步。

2、出血风险程度评估：

在CIT治疗决策中，判断患者的出血风险及程度对于治疗措施的选择较为重要。下表为修订的世界卫生组织（WHO）出血分级标准。

（二）CIT的诊断

对于CIT的临床诊断包含下述要点：

①外周血中血小板计数＜100×10⁹/L；

②发病前有确切应用某种可能引起血小板减少的化疗药物，且停药后血小板减少症状逐渐减轻或恢复正常；

③排除了其他可导致血小板减少的原因，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少性紫癜、肿瘤的骨髓侵犯和脾功能亢进等；

④未使用可能引起血小板减少的非化疗药物，如磺胺类药物等；

⑤排除由于乙二胺四乙酸（EDTA）作为检测样本抗凝剂所致的假性血小板减少；

⑥患者伴或不伴出血倾向，如皮肤瘀点、红斑或鼻出血，甚至内脏出血；

⑦再次使用该化疗药物后血小板减少症再现。

三、CIT 治疗

CIT主要治疗措施包括输注血小板和给予促血小板生长因子。

（一）输注血小板

输注血小板为治疗重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法，能够有效降低大出血的发生风险和死亡率。

有WHO出血分级2级及以上出血症状者推荐输注血小板；

对于有WHO出血分级0~1级且血小板计数达到预防性输注指征的患者，也可输注血小板；

对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板计数≤10×10⁹/L时，需预防性输注血小板，特别是患有白血病、恶性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤和结直肠肿瘤等高出血风险的肿瘤；

对于某些有活动性出血的实体瘤，尤其是存在坏死性成分时，即使血小板计数＞10×10⁹/L，也可给予预防性血小板输注；

在进行颅脑手术时，要求血小板计数≥100×10⁹/L，如凝血功能正常，专家组推荐血小板计数为（40~50）×10⁹/L时，可实施侵入性操作或手术；

对于骨穿活检和导管拔除术，建议血小板计数≥20×10⁹/L时方可实施。 

需要注意的是，输注的血小板消耗迅速，维持期短。输注血制品还可能增加血液传播感染性疾病的风险，如艾滋病、乙型肝炎及丙型肝炎等。输注血小 板还可能发生一些并发症，如产生血小板抗体造成无效输注或输注后免疫反应。如发生无效输注，则需明确是否存在发热感染、DIC等非同种免疫因素， 并检测是否存在血小板抗体。

（二）促血小板生长因子的应用

重组人白介素-11（rhIL-11）、rhIL-11衍生物 [rhIL-11（Ⅰ）] 和重组人血小板生成素 （rhTPO）为目前中国FDA批准的促血小板细胞因子药物。

1、rhTPO：

重组人血小板生成素（rhTPO）可以减轻肺癌、乳腺癌和卵巢癌等实体肿瘤和淋巴瘤患者接受化疗后血小板计数下降的程度，并缩短血小板减少的持续时间，减少血小板输注次数。

rhTPO的用药方法：

①对于不符合血小板输注指征的CIT患者，应在血小板计数＜75×10⁹/L时应用。

②用药剂量为300 U/（kg·d），1次/d，连续用药。使用过程中监测血常规，一般2次/周，特殊患者可根据情况隔日1次，当血小板计数≥100×10⁹/L或血小板计数较用药前升高50×10⁹/L 时，应及时停药。当化疗过程中同时发生白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可与重组人粒细胞集落刺激因子或重组人红细胞生成素联合应用。

2、rhIL-11：

白介素-11（IL-11）可使外周血血小板数量增多，同时网织红细胞和白细胞数量增加。rhIL-11可以降低CIT严重程度，缩短CIT病程，减少血小板输注。

rhIL-11的用药方法：

①对于不符合血小板输注指征的实体瘤CIT患者，应在血小板计数为（25~75）×10⁹/L时应用rhIL-11。当化疗后同时发生白细胞严重减少或贫血时，rhIL-11可与重组人粒细胞集落刺激因子或重组人红细胞生成素联合应用。

②推荐剂量为25~50 μg/kg，皮下注射，1次/d，连用7~10 d，至血小板计数≥100×10⁹/L或血小板计数较用药前升高50×10⁹/L以上时停药。

③rhIL-11（Ⅰ）的推荐剂量和用法同rhIL-11。

3、血小板生成素受体激动剂：

如罗米司亭和艾曲波帕，罗米司亭和艾曲波帕已获批的适应证为成人慢性免疫性血小板减少性紫癜。国外小样本研究报道显示其对于化疗所致血小板减少也有治疗作用。

该药尚未被批准CIT适应证，但鉴于化疗所致血小板减少症治疗的困难及出血风险的严重性，大部分专家认为对IL-11和/或血小板生成素（TPO）反应不佳的患者可以考虑使用。

四、CIT 预防

CIT的预防有助于降低其发生率和严重程度，但需密切监控升血小板药物所带来的不良反应，及时处理，最大限度地保证治疗的安全性和有效性。

（一）预防治疗的机制

血小板计数受血小板生成因子的负反馈调节，当外周血血小板数量增多时，循环血中TPO减少；反之TPO增加，促进巨核细胞分化和血小板计数增加。

在血小板计数尚未下降而TPO水平较低时，通过补充外源性TPO，提高化疗/放疗患者在血小板最低点计数水平并缩短持续时间，是预防血小板减少症的理论基础。

（二）CIT的一级预防 

CIT的一级预防是指针对血小板减少的病因进行预防。

对于足量使用可导致血小板减少的、剂量限制性毒性的化疗药物（如大剂量阿糖胞苷），预期在第1次化疗结束后有可能出现3级及以上血小板减少的患者，在血小板减少前应用rhTPO等药物，可降低血小板计数下降程度，缩短4级血小板减少持续时间。 

但CIT一级预防的适用人群、时机及最佳给药方式尚未明确。

（三）CIT的二级预防 

CIT的二级预防又称为临床前期预防。即针对上一个化疗周期发生过3级及以上严重血小板减少的患者，为保证后续化疗顺利进行，可在本周期化疗后预防性使用血小板生长因子的临床干预措施。

二级预防的适合人群：

上一个化疗周期发生过3级及以上血小板减少患者；以及上一个化疗周期发生2级血小板减少但同时伴有以下任一项出血高风险因素的患者为二级预防的推荐人群。

二级预防的方法：

有出血高风险的患者：如果患者既往化疗后发生3/4级血小板减少、本周期化疗结束后有血小板计数下降趋势，存在出血高风险因素，推荐化疗后6~24h开始预防性应用促血小板生成药物。

无出血高风险因素的患者：推荐在血小板计数＜75×10⁹/L时开始使用促血小板生成药物，至血小板计数≥100×10⁹/L时停药。