肿瘤转移是一个极其复杂的过程，涉及到多方面因素，包括肿瘤细胞本身的变化，以及机体内环境的变化。超过90%的癌症患者死于肿瘤转移。

肿瘤微环境是影响肿瘤发生转移的关键因素！早期识别微环境中转移相关因子的改变，可以为肿瘤转移的早期诊断及治疗提供新思路。

原发肿瘤部位相关微环境

目前认为肿瘤转移可大致分为两个部分，首先是原发肿瘤部位细胞增殖、新生血管生成，肿瘤细胞穿破细胞外基质屏障向外侵袭，随后肿瘤细胞在继发部位增殖形成实体瘤。

原发肿瘤部位微环境主要包括肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关纤维细胞、髓源性抑制细胞、肥大细胞等，这些细胞可分泌多种细胞因子、趋化因子促进肿瘤转移。

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肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

TAMs可释放血管生成调节酶类，如基质金属蛋白酶-2（MMP2）、MMP-7、MMP-9、MMP-12和环氧合酶2（COX2）等促进新生血管形成，新生血管可为肿瘤生长提供营养和氧分，并为肿瘤细胞的转移提供路径。

TAMs还可释放一系列直接促进肿瘤细胞浸润和转移的细胞因子及生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素8（IL-8）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。

缺氧环境下TAMs上调表达缺氧诱导因子1（HIF1）和HIF2，HIF活化可以诱导血管新生促进转移。

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肿瘤相关纤维细胞（CAFs）

CAFs通过促进上皮间质转化和参与肿瘤血管生成促进肿瘤的侵袭和转移，CAFs促进肿瘤生长和转移还可继发于活性氧诱导的代谢应激反应。

基质中的成纤维细胞通过HIF1α和NF-kB信号通路发生氧化应激、自噬、糖酵解，这些分解代谢的CAFs为肿瘤的生长创造了营养丰富的微环境。

研究表明，肿瘤基质CAFs过表达PDGF受体，与易转移和预后差密切相关。

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髓源性抑制细胞（MDSCs）

MDSCs是一类具有免疫抑制功能的细胞群体，包括骨髓祖细胞和不成熟的髓样细胞，可抑制T细胞反应。

肿瘤细胞产生的多种细胞因子均可诱导MDSCs增殖，如COX2、IL-6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、VEGF等。

肿瘤组织过表达COX2可产生大量的前列腺素E2，介导MDSCs的免疫抑制作用。

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肥大细胞（MC）

生理状态下MC参与组织重塑、伤口修复。

病理状态下MC分泌多种生物活性物质，如组胺、白三烯参与机体过敏反应，还能够释放多种生长因子如VEGF、FGF-2等促进肿瘤血管生成，影响肿瘤的侵袭和转移。

MC还可与MDSCs相互作用，增加MDSCs的免疫抑制功能，协同增加细胞因子IL-6、IL-13、TNF-α和巨噬细胞炎性蛋白1α的产生。

转移瘤部位微环境

Steven Paget关于肿瘤转移的“土壤和种子”理论是肿瘤研究史上的里程碑事件。肿瘤细胞在转移部位的增殖是转移瘤形成的基础条件，而转移靶器官的微环境决定了转移灶最终能否形成。

因此，肿瘤细胞与靶器官微环境之间的相互作用完成了复杂的转移过程，二者缺一不可。肺、肝、骨、脑是最常见的肿瘤转移靶器官。

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肺转移灶微环境

肺组织是肿瘤转移最常见的靶器官，这可能与肺组织的解剖结构和生物学特性密切相关。肺毛细血管密集含氧丰富，可为肿瘤细胞的增殖提供便利条件。大量的肺泡巨噬细胞还可以分泌多种细胞因子，促进细胞运动、侵袭及新生血管生成。

除了细胞外基质的变化，循环血液中的肿瘤细胞也可以携带原发瘤部位的基质成分转移到肺部，包括激活的成纤维细胞等。研究表明当转移的肿瘤细胞伴随肿瘤基质细胞碎片进入循环血液时，肿瘤细胞的存活能力更强，可以为它们在肺部的种植和初期生长提供有利环境。

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肝转移灶微环境

肝脏具有特殊的结构，包括血流丰富、具有双重血供，含有众多的免疫细胞成分。

转移的肿瘤细胞通过血液循环到达肝脏与肝血窦的微环境相互作用。

肝血窦细胞具有双重作用，既可以抑制肿瘤细胞定居，也可以有利于它们的存活和生长，肿瘤细胞的最终结局主要受粘附分子、骨髓衍生细胞和趋化因子的影响。

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骨转移灶微环境

肺癌、乳腺癌、前列腺癌及甲状腺癌发生骨转移的几率高达70%，骨转移严重影响患者的生活质量，而目前仍没有有效的治疗手段。

骨微环境包括成骨细胞、破骨细胞、造血细胞和内皮细胞等，与肿瘤细胞相互作用影响转移的发生。

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脑转移灶微环境

40%以上的肺癌和乳腺癌患者出现脑转移，肿瘤细胞可穿过血脑屏障在脑部微环境下存活并增殖，而大部分药物难以通过血脑屏障到达脑部杀灭肿瘤细胞，这在很大程度上加大了脑转移的治疗难度。

脑转移灶的形成机制复杂，包括微环境中的血管重建、血脑屏障的破坏和肿瘤细胞穿透血脑屏障后的增殖等。

其他肿瘤转移机制

除了肿瘤微环境，肿瘤细胞侵袭和转移还受到肿瘤转移基因与肿瘤转移抑制基因、肿瘤血管生成、细胞外基质降解、细胞黏附等因素影响。