维生素D作为一种类固醇化合物，不但属于人体必需维生素之一，而且属于一种激素前体物质。现今人们对维生素D的认识逐渐深入，已发现维生素D除了能维持钙磷代谢平衡及骨骼健康之外，尚可对各类非骨骼疾病产生影响。维生素D可能影响到机体多种细胞的增殖、分化和凋亡，它还是一种新免疫调节激素。

目前，维生素D在肌肉、心血管、糖尿病、癌症、自身免疫和炎症反应等中的作用逐渐被关注，而其与甲状腺疾病的关系成为研究热点。

在常见的甲状腺疾病中，如 Graves 病、桥本甲状腺炎（HT）等，在发病过程中常有免疫因素的参与，其生物学作用是通过维生素D受体（VDR）蛋白所介导。多个研究表明，维生素D缺乏和（或）VDR基因多态性可影响免疫细胞的凋亡，导致甲状腺损伤。

维生素D的概述

人体维生素D主要有两种形式，即胆骨化醇（VD₃）和麦角骨化醇（VD₂）。VD₃主要由表皮内储存的7-脱氢胆固醇受B型紫外线辐射照射后合成，亦可通过食物摄入获得，而VD₂主要通过摄入食物获得，二者需经生物转化才具有生物活性。

无活性的维生素D与维生素D结合蛋白结合后，依次经肝脏内25-羟化酶和肾脏近曲小管上皮细胞内1α-羟化酶羟化后生成具有生物活性的1,25(OH)₂D₃，后者与VDR结合发挥作用，再被24-羟化酶降解，从胆汁排出。

其中，25(OH)D在循环中较稳定，被认为是评价人体维生素D水平的最佳指标。

血清25(OH)D水平＜12 ng/L或＜30nmol/L表示维生素D缺乏；

25(OH)D水平＞12-＜20 ng/L或≥30-＜50nmol/L表示维生素D不足；

25(OH)D水平≥20 ng/L或≥50nmol/L提示维生素D充足；

25(OH)D＞224ng/L（560nmol/L）提示维生素D中毒。

VDR属于核受体超家族的成员，与维甲类X受体（RXR）形成异二聚体后，作为转录因子进入靶细胞并与目标基因启动子区域的维生素D反应元件结合来调控基因转录。

人类VDR基因位于12号染色体上，主要由8个内含子和9个外显子组成，VDR基因多态性TaqI，FokI，ApaI，BsmI等被发现与多种疾病存在关联。敲除VDR基因后维生素D缺乏的体征逐渐显现出来，提示VDR是维生素D生物学功能发挥的主要靶点。

1,25(OH)₂D₃与VDR特异性结合后不仅可以维持血清钙磷平衡，调节骨代谢，其在调节免疫、抑制肿瘤增殖、促进生长发育等方面也具有重要的作用。甲状腺组织中VDR的表达使得人们对维生素D与甲状腺疾病的关系有了新的认识。

维生素D与Graves病

Graves病是由促甲状腺激素受体抗体（TRAb）所致的一种自身免疫性甲状腺疾病，是甲状腺功能亢进最常见的病因之一。

Graves病受遗传、环境及自身免疫多重因素影响，人们认为正是由于这些复杂因素诱发机体免疫系统功能紊乱，T细胞尤其是CD4⁺T细胞大量浸润，体内辅助T细胞（Th）与调节性T细胞（Treg）比例失调、Th1/Th2免疫失衡，致使多种细胞因子异常表达，从而刺激B细胞产生大量TRAb，后者与TSH受体结合后，促使甲状腺分泌过量的甲状腺激素，导致甲状腺肿和甲状腺功能亢进。

1.维生素D与甲状腺细胞上的VDR特异性结合后，通过减少促甲状腺激素（TSH）受体数量，抑制腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶系统，从而抑制甲状腺细胞增生及甲状腺对碘化物的吸收。

2.维生素D亦可通过免疫调节作用间接作用于甲状腺。人类多种免疫细胞和T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核-巨噬细胞以及树突状细胞（DC）上均有VDR的表达。

目前对于维生素D与Graves病相关性的研究越来越多。维生素D缺乏可能会增加Graves病的风险，而T细胞介导的免疫反应及VDR的表达异常可能是其发病机制之一。

但补充维生素D是否能降低Graves病的发生率或增加Graves病后续治疗的成功率，目前相关临床证据还不充分。

维生素D与HT

桥本甲状腺炎（HT）是最常见的一种慢性自身免疫性甲状腺炎，亦是导致甲状腺功能减退最常见的原因。

在多种易感基因和环境因素的共同作用下，诱发机体免疫细胞如DC高表达组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子和共刺激分子，分泌大量炎性介质，选择性活化 Th0 细胞并使其分化为 Th1 细胞，主导 Th1 型免疫应答，激活补体并产生甲状腺自身抗体，导致甲状腺滤泡细胞损伤，最终导致甲状腺功能减退。

Th1/Th2免疫平衡破坏诱导出以Th1细胞为优势的细胞免疫是HT发病的主要机制。

维生素D与DC上的VDR结合后不仅可以调节T细胞的活化还对DC的表型及功能有重要的影响：

一方面，1,25(OH)₂D₃下调MHCⅡ类分子和共刺激分子（CD40、CD80、CD86）的表达，增加 IL-10 的生成并减少 IL-12 分泌，从而抑制以 Th1 细胞为主的自身免疫反应；

另一方面，VDR配体可阻碍 DC 的成熟，诱导出具有致耐受性表型和功能未成熟的 DC，减弱各种炎性细胞因子对甲状腺组织的破坏。

大量临床研究表明，HT患者存在维生素D缺乏，提示维生素D缺乏参与HT的发生发展，因此补充维生素D可能有助于治疗HT。但也有部分研究与上述结果不一致，故仍需要大样本量的研究及前瞻性研究。

维生素D与甲状腺癌

甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1% ，其中甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见的组织学类型，占60%~80%。

研究表明，维生素D缺乏症与许多癌症的发病机制有关，包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和鳞状细胞癌。许多体外和动物研究表明，高水平维生素D与VDR特异性结合，可以减少细胞周期的发展，可诱导细胞凋亡和延缓肿瘤细胞的生长。同时，维生素D也被证明可以增强抗癌药物的抗肿瘤活性，但维生素D抗肿瘤活性的机制仍不清楚。

维生素D潜在抗肿瘤作用的发现，使得维生素D与甲状腺癌的相关性逐渐引起学者们的关注。一项研究发现，低水平的维生素D 与甲状腺癌风险增加有关，维生素D缺乏可能是甲状腺癌发生的一个危险因素。

间变性甲状腺癌具有极强的侵袭性和转移能力，1,25(OH)₂D₃和维生素D类似物MART-10可通过上调E-钙黏蛋白、下调N-钙黏蛋白的表达，并且抑制Slug、MMP-9及β-catenin的表达，衰减上皮间充质转化（EMT）过程，丝状肌动蛋白形成减少，从而有效地抑制间变性甲状腺癌细胞的转移和侵袭。

目前维生素D在甲状腺癌中扮演的角色仍存在争议，但至少给予维生素D缺乏的甲状腺癌患者补充维生素D治疗不会产生不利影响。现仍需进行大量大规模的临床试验进一步证实，以期为临床预防和治疗甲状腺癌提供帮助。

维生素D与甲状腺结节

甲状腺结节是甲状腺疾病常见的表现之一，随着甲状腺彩色多普勒的普及，甲状腺结节的检出率也越来越高，遗传、年龄、性别、自身免疫、碘摄入量、电离辐射等各种因素致使甲状腺滤泡上皮细胞异常增生，在甲状腺局部组织形成团块状肿物，甚至出现恶变。

维生素D与甲状腺组织中的VDR结合后，不仅起到调节免疫的作用，还可通过抑制甲状腺细胞增殖、促进甲状腺细胞凋亡，从而减少甲状腺结节的产生。

近年也有研究发现，各个年龄组的甲状腺结节患者均存在维生素D的缺乏，而且结节组织中的VDR水平低于结节旁正常组织中的含量，提示维生素D缺乏以及甲状腺结节组织中VDR缺乏可能与甲状腺结节的发生有关。

对于补充维生素D是否能预防或控制结节发生发展以及二者之间具体作用 机制如何，目前的临床研究证据十分有限，但对于维生素D缺乏或不足的甲状腺结节患者来说，尤其是中老年人群，给予补充维生素D治疗不仅能起到平衡营养、抵抗骨质疏松的作用，此外还有可能影响甲状腺结节的发生发展，故可作为治疗该疾病的辅助药物之一。