在肿瘤治疗中，原发病灶被成功切除的数年甚至数十年后，仍可能发生肿瘤转移和肿瘤复发。但在肿瘤转移和复发发生之前，无法在患者体内发现肿瘤细胞的存在。

从这些现象可以推测，由原发肿瘤散播出来的肿瘤细胞在迁移至一个不适合增殖的新环境时将进入休眠，并在数年或数十年后重新转换为增殖期细胞。当肿瘤细胞因为新环境存在着细胞生长压力或是缺少必要生长因子而进入休眠，并可以在环境适宜时重新进入增殖的状态，称为肿瘤休眠。

一、肿瘤休眠的概念

肿瘤休眠是肿瘤发展的一个阶段，在该阶段中，患者不表现出明显的临床症状。肿瘤休眠可能源于两种机制，即肿瘤肿块休眠和肿瘤细胞休眠。

在肿瘤肿块休眠中，肿瘤细胞并不是完全休眠的，而是在增殖与凋亡之间取得动态平衡，细胞数总量保持不变。

在肿瘤细胞休眠过程中，肿瘤细胞周期停滞在 G0～G1 期，细胞的功能也完全失活且不表现出临床症状。肿瘤休眠细胞可以出现在肿瘤早期、肿瘤微转移和微残留中。

微转移、微残留

微转移是肿瘤转移的一种形式，少量从原位癌散播出的恶性肿瘤细胞在其他器官内形成无法检测到的微小肿瘤。

而微残留是指在原位癌得到治疗后仍然残存在原位组织中的少量肿瘤细胞。

在肿瘤的微残留和微转移中，肿瘤休眠细胞可能通过某些机制逃逸免疫应答，并最终导致肿瘤转移和复发。

在肿瘤微转移中，肿瘤休眠细胞一般并不表达增殖标记。传统的肿瘤化疗针对分裂活跃的细胞，而这些肿瘤休眠细胞对传统的化疗不敏感。因此，当原位癌被成功治疗后出现肿瘤复发很可能是由肿瘤休眠细胞导致。

当肿瘤细胞扩散到其他组织时，局部微环境决定了该细胞是进入休眠或增殖为转移瘤。增殖的肿瘤细胞造成转移，而休眠的细胞则陷入细胞周期停滞，进入长达数年至数十年的休眠，并可能在微环境合适时导致再次复发。

肿瘤休眠细胞能在静止阶段和增殖阶段之间转换，这种转换被认为是肿瘤转移和复发的原因。目前对这种转换的机制还不甚了解，可能参与这一转换调控机制的因素有血管生成、免疫应答、微环境中的各类因子和信号通路。针对这些环节的研究可以为肿瘤休眠细胞的治疗提供理论基础。

二、休眠肿瘤细胞的周期

肿瘤细胞休眠的生命周期包括休眠、复苏、出芽和种植，这个周期构成了肿瘤复发的根源。

休眠

肿瘤细胞休眠的本质是获得更多突变，以适应新环境或抵抗治疗。休眠细胞群是在治疗的选择压力下遗传和表观遗传适应性变化的结果，这种适应涉及众多因素并呈现渐进过程。

除了基因突变外，休眠细胞也通过表观遗传的非基因变化来适应和抵抗治疗。达尔文选择或拉马克转化都能够引起表观遗传的异质和可塑，并与基因进化相互作用共同促进肿瘤适应。

细胞内和微环境机制共同调控细胞休眠。自噬是一个胞内代谢过程，它可能促进播散肿瘤细胞休眠，而微环境中转化生长因子β家族信号通路在细胞休眠中也发挥重要作用。BADO等研究显示，YAP通路诱导肺癌细胞进入休眠，从而逃脱EGFR/MEK抑制剂的打击并存活。

复苏

肿瘤细胞可能在肿瘤进展期间播散，但也可能进入休眠，这些休眠肿瘤细胞能够接收到微环境中的稳态信号并逃脱免疫监视和化学治疗。

长期休眠的肿瘤细胞有较大的异质性，其中包含着G0期细胞、细胞周期阻滞细胞和增殖细胞，它们也能够在反应信号下苏醒，导致肿瘤复发和转移。

休眠肿瘤细胞能进入远处器官的微环境或血管周围巢中形成休眠的播散肿瘤细胞（DTCs），这些残存的DTCs生长停止直至十来年后复苏。

普遍的观点认为，炎症可能激活免疫系统或信号通路从而打破肿瘤休眠。然而肿瘤休眠和唤醒的机制仍不清楚，这为肿瘤临床控制提出了挑战，也为肿瘤研究提供了机会。

出芽

肿瘤的精准医学和个体化治疗都需要标准的预后和预测生物标记物来指导临床治疗。肿瘤出芽指侵袭性肿瘤表面分离的单个肿瘤细胞或细胞簇，它与上皮间质转化和肿瘤微环境密切联系。

肿瘤出芽已经是结肠癌和其它实体瘤的预后生物标记物，但其应用尚需反应特异性肿瘤类型和临床特征的标准记分系统。

在结直肠癌，肿瘤出芽评估已经达成了国际肿瘤出芽共识（ITBCC）。根据ITBCC记分系统，肿瘤出芽是早期结肠癌淋巴结转移的独立预测指标和不利预后因素，无论肿瘤类型和临床特征，“肿瘤出芽越多，患者预后越差” 。

种植

肿瘤出芽形成的单细胞或细胞簇在转移巢中种植，不同的转移巢功能包括转移细胞停泊、生存支持、阻止伤害和快速生长，另外转移巢还有维持肿瘤干性和促进免疫逃逸等功能。

转移可能在原发肿瘤诊断前就已经发生，休眠的肿瘤细胞经过复苏和出芽，形成了肿瘤起始干细胞、循环肿瘤细胞（CTCs）和DTCs，它们是肿瘤播散 的“种子” 。

原发肿瘤细胞释放的原致癌因子，又称为分泌组，促进了休眠细胞的播散和种植。

三、休眠期细胞在恶性肿瘤治疗中的作用

恶性肿瘤在非原发灶处复发即称为转移。转移可以保持十年以上而不被发现，直至生长为临床可见的肿块。播散的肿瘤细胞可以进入休眠，在该状态下肿瘤细胞不会增殖，肿瘤的质量亦不会增加，但能够在一定条件下恢复到增殖阶段，导致转移灶的形成。

对于休眠细胞生存机制的进一步研究可以使人们能够诱导休眠细胞死亡，以抑制复发和转移。

在癌变的过程中，肿瘤细胞中不断积累遗传学的改变，最终导致永生化( Tp53、视网膜母细胞瘤基因、p16 的功能丧失或端粒酶的表达) 和转化( Ｒas 或 B-ＲAF 的突变，ERBB2 扩增) 。

关于肿瘤休眠机制的进一步了解对识别早期癌症生物标志物是必不可少的，并为针对休眠期细胞的治疗提供了理论基础。同时，针对这些特异标志，在无病生存期使用 B-RAF 等小分子的抑制剂或抗体将有望阻止肿瘤复发。

另一方面，由于休眠状态的肿瘤细胞会停止分裂并在静息状态下生存，那么将增殖状态的肿瘤细胞诱导成为休眠期肿瘤细胞成为一种可能的治疗策略。这一思路为癌症研究提供了一个新的方向。