由于女性患肺癌危险日益突出，其危害已引起全球的广泛关注。在 2005 年 巴塞罗那举行的第11届世界肺癌大会上，“女性肺癌”的概念被正式提出。

有别于男性肺癌发病趋势以及较高发病年龄（以往被称为“男性癌”、“老年癌”，从20世纪90年代开始，西方发达国家男性肺癌的发病率和死亡率缓慢下降），女性肺癌的发病率和死亡率却呈逐年上升趋势，已对广大女性的健康构成严重的威胁。

在我国也出现相同的问题。20年前，虽然我国男性肺癌的发病率和病死率在世界各国中据下游水平，但是女性肺癌发病率和病死率却居前列。

本文将与读者一同探讨与"女性肺癌"相关的五个关键问题，旨在为读者提供有益的帮助。

01

女性肺癌的流行病学特点是什么？

02

女性患肺癌的危险因素有哪些？

03

女性肺癌都有什么临床特征？

04

女性肺癌在预后方面有哪些性别差异？

05

女性肺癌在治疗方面又有何种性别差异？

一、流行病学特点

全球每年约有180万人死于肺癌，占癌症死亡总人数的18%，是导致癌症死亡的主要原因，同时，也是美国癌症死亡的主要原因，约占23%。

据全国肿瘤防治办公室的统计数据显示，从2000年到2005年，女性肺癌发生率从19.1/10万增至29.9/10万，增幅达 38.4%，而同期男性肺癌发生率增幅仅16.9%。

有人对1996年到2006年11年间2万余次支气管镜检查结果进行了分析，发现332例40岁以下男性肺癌，而同期发现40岁以下女性肺癌137例，男女性别比下降至 2.42:1。其中1996年-2000 年期间女性病例占 25.9%，男性病例占 74.1%；而 2001 年-2006 年期间女性病例比率升至 31.6%，男性病例比率降至68.4%。

李芳等人的调查显示，2007 年与10年相比，男女肺癌患者比例已由 3.8:1 降至 2.98:1，青年肺癌患者由 4.4%升至 8.6%，认为湖南地区女性、青年肺癌比例可能有增加，表现出肺癌女性化和年轻化的趋势。

二、女性肺癌的危险因素有哪些？

1、烟草烟雾

吸烟是肺癌主要归因风险因素，与男性相比，女性更容易受到烟草烟雾的影响而导致肺癌，不仅吸烟女性较同龄男性患肺癌风险更高，而且二手烟对女性的影响也更大。

2、性激素

女性性激素（尤其是雌激素）可能是导致上述性别差异的原因之一，长时间接受激素替代治疗（HRT）的女性更容易受到烟草烟雾的有害影响。

性激素（尤其是雌激素）对于女性肺癌的影响较为复杂。内源性雌激素包括雌酮（E1）、17β-雌二醇（E2）和雌三醇（E3）。

有研究者认为绝经年龄晚、月经周期短和胎次少等原因所致的内源性雌激素 暴露增加会使中国非吸烟女性患肺癌的风险增加。但也有研究表明生殖因素与肺癌发病风险的关联没有统计学意义。

外源性雌激素的作用也同样存在争议，如一些大型队列研究报道 HRT 会增加患肺癌的风险，而其对肺癌的保护作用也在少数病例对照研究中得到证实。雌激素通过与雌激素受体（ER）结合而发挥其功能，目前已证实存在 ERα 和 ERβ 2 种雌激素受体。

有研究者在非小细胞肺癌组织中发现了 ER 及芳香化酶（E2 合成酶）的表达，表明女性类固醇激素在控制肺癌生长中发挥作用。ER-EGFR 的交互作用也被越来越多的研究证实，细胞质 ER 复合物被证明可以转导非基因组信号，并与 EGFR 信号通路相互作用，进而促进细胞增生而导致肿瘤的发生。

3、基因

另一不可忽视的原因是易感基因，吸烟女性肺癌病人的抑癌基因 p53 突变频率明显高于不吸烟病人，而在男性中吸烟与非吸烟病人间没有观察到类似差异。

烟草与胃泌素释放肽受体基因的激活有关，该基因可以促进支气管细胞增殖，并与肺癌的发生有关；该基因在吸烟女性中表达频率最高，其后依次 是不吸烟女性、吸烟男性和不吸烟男性。此外，细胞色素 P4501A1（CYP1A1）由 CYP1A1 基因编码，是活化香烟中多环芳烃类致癌物的主要酶类，被认为可能在肺癌的发生中起重要作用。有研究结果表明，吸烟女性肺癌病人肺部 CYP1A1 mRNA 的水平高于吸烟男性病人。

基因及分子易感性也是非吸烟女性肺癌的重要风险因素。有肺癌家族史的个体，即使在不吸烟的家庭中，肺癌的发病率也会增加。

有研究表明，与具有类似家族史的非吸烟男性相比，具有肺癌家族史的非吸烟家庭中的非吸烟女性患肺癌的风险更高。这种敏感性增加的原因之一可能与表皮生长因子受体（EGFR）基因突变有关，虽然在吸烟者中主要观察到 p53、胃泌素释放肽受体和 K-ras 的突变，但 EGFR 突变几乎只发生在不吸烟的肺癌病人，且在女性中更为普遍。

在分子水平上，通过各种检测方法量化 DNA 修复能力后，发现与肺癌男性和健康女性相比，肺癌女性的 DNA 修复能力有所降低，且女性吸烟者和非 吸烟者的降低水平非常相似，表明该分子因素与烟草的致癌作用无关。

4、环境因素

烟草不是女性肺癌的唯一危险因素。在通风不良的房间中长时间吸入烹饪油烟是引起中国非吸烟女性肺癌高发的原因之一。此外，在通风不良的室内燃烧煤炭和生物质（如木柴、稻壳等）用来取暖和烹饪，也与肺癌的发生有关。

5、乳腺癌病史

近年探讨肺癌与乳腺癌病因之间联系的研究越来越多。肺癌是乳腺癌病人最常发生的第二原发肿瘤，乳腺癌病人比普通人更容易发生肺癌，既往乳腺癌病史可能是肺癌的一个危险因素。

有研究者就遗传因素及基因易感性对非吸烟女性肺癌的影响进一步研究发现，人表皮生长因子受体 2（HER 2）过表达型乳腺癌病人发生肺癌的风险增加，且女性肺癌病人一级亲属的乳腺癌患病风险增高。

此外，也有研究者认为伴发乳腺癌的肺癌与仅患单一肺癌的发病机制可能有所不同，因为在双原发肺癌-乳腺癌的肺癌组织中，激素受体阳性与 EGFR 基因突变存在高度的相关性，但在仅患肺癌的肺癌组织中未观察到这种相关性。

三、女性肺癌都有什么临床特征？

1、病理学

肺癌按组织病理学分为两类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），前者主要包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，近几年来，肺腺癌的发病率呈上升趋势，已成为肺癌的主要组织学亚型。

目前由于控烟力度加大，肺癌的病理学类型也发生了改变，鳞状细胞癌的发生明显下降，而腺癌未见明显改变，所以吸烟也可能是改变细胞类型的原因之一。

A Papadopoulos 等做了一项基于多中心人群的呼吸道癌症病例对照研究，结果提示有一半的女性患有腺癌（53%），而鳞状细胞癌和小细胞癌的比例相似（分别为17%和15%）。

M Tsukazan 等也证实了不同性别组织学类型差异有显著性（P＜0.001），鳞状细胞癌男性多于女性（分别为46.9%和29.0%），腺癌则相反（男性和女性分别为40.4%和51.8%）。

Moumtzi D 等做了 一 项大样本研究，共纳入1156例患者，女性138例（11.9%），男性1018例（88.1%），就组织学类型而言，腺癌（488例）最常见，占42.2%，其次是鳞状细胞癌（381例），最后是大细胞肺 癌（69例），分别占33.0%和6.0%，然而，与鳞状细胞癌相比，腺癌在女性中明显占主导地位（63%VS10.9%）。

2、分子特征 

已发现肺腺癌中普遍存在特异性突变，其中一些突变是对靶向治疗作出反应的预测因子。

最常见的突变：表皮生长因子受体（EGFR）（17%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）（3%）、c-ROS癌基因1（ROS-1）（1%~2%）等。

四、女性肺癌在预后方面有哪些性别差异？

近年来大型观察和人群研究显示，女性肺癌总体生存期具有优势。

Alexiou 等对接受手术治疗的NSCLC病人833例（1990-2000）前瞻性研究中发现，与女性对照相比，男性病人术前肺活量更差，更需要行肺叶切除术（P=0.0001）。

男性主要的病理类型为鳞癌而女性主要为腺癌（P<0.0001）。对于非鳞癌女性病人来说，生存时间更长（P=0.002），而 I 期的女性肺癌病人生存时间也更长（P=0.01）。

总之，年龄较大的女性肺癌病人早期接受手术治疗的生存优势优于男性。

Fu 等研究中的81843例（36%）为女性，在所有分期中，2 年生存率和 5 年生存率女性均优于男性（P<0.0001）。

Cefolio 等对1085例 I、II 或 III 期 NSCLC 评估，总体年龄分期调整 5 年生存率有利于女性（60% 对 50%；P<0.001）。女性病人更加年轻，更易患腺癌。性别对进展期 NSCLC 病人预后的影响比较复杂。

ECOG1594 研究中女性和男性相比，中位生存期较好（9.1个月 vs7.4 个月），1年和2年生存率较长（分别为 38%vs30%；13%vs10%）。提示性别差异在进展期 NSCLC 可作为独立预后因素。

Wheatley-Price 等对 II/III 期 SCLC 病人（44% 女性）化疗研究，女性病人生存时间更长，但是治疗的毒副作用更大。一项对局部进展期 NSCLC 的荟萃分析，女性是预测总生存改善的因素。

五、女性肺癌在治疗方面又有何种性别差异？

1、化疗

IALT 研究显示，Ⅰ ~ Ⅲ期 NSCLC 病人术后给予 3~4 个周期含铂方案化疗，女性病人化疗后死亡风险与男性相比下降更显著。其余研究显示辅助化疗的预后优势主要体现在Ⅰ ~ Ⅱ期腺癌女性中。

ANITA 研究发现，NSCLC 女性病人 Ⅰ b~ Ⅲ a 期术后给予长春瑞滨联合顺铂方案与观察组相比，5 年生存率获益约 13%。同样，女性晚期肺癌的相关临床研究也显示治疗获益。

SWOG 研究显示，在中位生存期和 1、2 年生存率方面，女性病人显著优于男性，女性病人死亡风险降低 14%。但60岁以上女性病人获益较小，提示可能与雌激素水平或其他因素的影响有关。

2、放疗

McGovern 等临床分析显示，女性 NSCLC Ⅰ~ Ⅲ期病人接受 45 Gy 剂量放疗5年生存率、DFS、无远处转移生存率（DMFS）优于男性（28.6%VS.16.1%，31.2%VS.20.1%，48.8%VS.37.6%）。

女性病人未接受手术切除的Ⅰ期 NSCLC5 年生存率较男性高（30.0%VS.13.1%，P<0.004）。另外多变量分析显示，男性作为独立因素与体重下降、年龄大于65岁和Ⅲ期疾病，都与不良预后相关。

3、分子靶向治疗

分子靶向治疗是近年来肺癌治疗的一个热点，其中EGFR基因突变是重要的一个治疗靶点，为 EGFR-TKI 治疗的敏感指标，在女性、亚裔、非吸烟者 EGFR 基因突变率较高。

女性肺腺癌病人不仅 EGFR 基因突变率高，而且对 EGFR-TKI 治疗效果更好、 预后更佳。

4、抗雌激素治疗

雌激素在乳腺癌和卵巢癌的病理机制中起到重要作用。

研究显示，绝经后女性给予激素替代治疗会增高肺癌的发生风险，女性肺癌病人接受激素替代治疗与对照组比较生存期缩短，可能高雌激素水平使女性更易患肺癌。

NSCLC 抗雌激素治疗的研究显示，EGFR 和雌激素受体（ER）的信号通路间存在交互对话。