生酮饮食（KD）的定义

生酮饮食是指在进食高脂肪、低碳水化合物的同时，搭配适量蛋白质及其他营养物质的饮食模式。

简单来说，生酮的过程是这样的：当我们只摄入很少的碳水化合物之后，此时身体就减少了胰岛素的分泌，肝脏将脂肪分解为酮体（即乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮的统称），酮体进入血液给身体供能。

肿瘤细胞较正常细胞更依赖于葡萄糖供给

SD：标准饮食；KD：生酮饮食

身体从燃烧碳水化合物的模式切换到燃烧脂肪转变为酮体供能这个过程，大概需要3-5天。

一、生酮饮食的安全性与可行性

考虑到机体从葡萄糖供能转变为酮体和脂肪酸作为主要能量来源可能需要长达一周的时间，临床上通常会根据患者的实际情况采取禁食、半禁食或不禁食的方法，启动个性化生酮饮食，并且逐渐在饮食中增加脂肪含量并减少碳水化合物给机体充分的适应过程，即“柔性生酮”。

但生酮饮食疗法同样有一定的副作用。

这些不良反应是一过性的，可以通过有效处理预防和规避。在临床抗肿瘤治疗过程中，生酮饮食的安全性和耐受性也得到了验证。

• 2020年一项女性乳腺癌患者病例报道表明，在为期两年的禁食和生酮饮食干预过程中，患者仅第一年出现疲劳和肌无力症状，第二年则全部耐受。
  

目前生酮饮食安全性相关的数据大部分来自病例报告和前瞻性研究，关于生酮饮食治疗子宫内膜癌和复发性胶质瘤的随机对照试验，也均没有报告任何与生酮饮食相关的严重不良事件。

以上证据均支持生酮饮食干预的安全性与可行性。

二、生酮饮食作为辅助治疗抗肿瘤的应用

生酮饮食利用肿瘤细胞的代谢重编程特性，使大多数肿瘤对传统治疗敏感性增加，可以作为一种无毒且成本较低的辅助治疗选择。

动物实验和临床研究大多也提示生酮饮食作为辅助治疗手段，能够增强化疗、放疗和靶向治疗等基础治疗的疗效。

1、生酮饮食联合化疗的抗肿瘤作用

在生酮饮食增加化疗疗效方面，已有多项动物实验和临床研究验证了其可行性。

• 动物实验方面，Bryan等（2013）在A549肺癌异种移植物小鼠模型中发现，与单独化疗组相比，KD联合化疗能够减缓异种移植瘤的生长（p＜0.05）.同样，KD与卡铂和放疗联合使用时也减缓了肿瘤生长。

此外，在恶性胶质瘤和神经母细胞瘤等小鼠动物模型中，相对单独化疗组，KD与化疗联用的抗肿瘤效果更显著，并能够延长小鼠的生存时间。

临床研究也有报道证实了生酮饮食辅助化疗的有效性和可行性。

• 在一项针对乳腺癌患者的随机对照试验中，局部晚期或转移性乳腺癌患者在经过为期3个月的化疗联合生酮饮食治疗后，患者空腹血糖较治疗前显著降低；

与对照组比较，干预结束时，患者空腹血糖、身体质量指数、体重、脂肪百分比明显降低；总生存率方面，生酮饮食联合治疗组也得到了显著提高。

此外，在头颈癌化疗患者中，生酮饮食可部分抵消化疗对头颈癌患者身体成分的不利影响，减少患者骨骼肌的消耗。

可见，化疗联合生酮饮食可改善部分类型肿瘤患者的生化指标、身体成分和总生存率，且无明显副作用。

2、生酮饮食联合放疗的抗肿瘤作用

Amir等（2017）关于生酮饮食对胰腺癌放疗敏感性影响的动物实验证明，生酮饮食能够增强胰腺异种移植物模型的放疗效果，KD和放疗联合治疗的小鼠比单独用辐射处理的小鼠存活时间显著延长，肿瘤生长速度也比单纯放疗小鼠慢。

临床研究中，证实乳腺癌放疗的患者通过生酮饮食能够改善疾病导致的骨骼肌消耗，有助于维持患者肌肉质量。同时，该研究还发现KD组的平均肿瘤退缩分级高于对照组，这证实了生酮饮食能够协同放疗促进其病理性肿瘤反应。

此外，在恶性胶质瘤和肺癌等动物模型中，生酮饮食也能够增强放射治疗的效果。

3、生酮饮食联合其他治疗手段的抗肿瘤作用

生酮饮食除了能够作为辅助手段增强放化疗疗效外，还能够增强其他肿瘤治疗手段的抗肿瘤效果，在协助肿瘤治疗和增强抗肿瘤效果方面具有重要的应用价值。

• 一项针对不同小鼠肿瘤模型（包括胰腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌和乳腺癌、以及急性髓性白血病模型）的研究表明，KD 能够增强肿瘤靶向治疗（特别是P13K抑制剂）的功效，并且降低耐药性。

高压氧治疗（HBOT）作为一种加强组织代谢、提高血氧含量、缓解组织缺氧的治疗手段已经成为晚期恶性肿瘤的辅助治疗方法，能够改善预后，提高生存率。

• Poff等（2015）的研究显示，在转移癌VM-M3小鼠模型中，KD与HBOT联合使用时产生显著的抗癌作用，肿瘤的生长速率和转移扩散均显著降低，并且小鼠的存活时间是对照组的两倍。

此外，生酮饮食还能够增强谷氨酰胺类似物6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖和二甲双胍等的抗肿瘤作用。

三、生酮饮食单独治疗肿瘤的应用

除了作为辅助治疗手段，增强肿瘤细胞对放化疗等传统治疗的敏感性外，生酮饮食本身也具有单独应用于肿瘤治疗的潜力。

1、单独生酮饮食抗肿瘤疗效

生酮饮食的抗肿瘤作用已在部分肿瘤模型中得到了验证。

一项针对HCT 116结肠癌细胞异种移植物的研究显示，以ω-3脂肪酸和中链脂肪酸为主要脂肪来源的，或以动物脂肪（猪油）为主要脂肪来源的生酮饮食都能够明显延迟小鼠异种移植瘤的生长。

一项针对晚期癌症的生酮饮食疗法的临床研究显示，10名受试者在经过26~28天的饮食干预后，9名先前疾病快速进展的患者中，有5名患者疾病趋稳或部分缓解。

这部分患者的血酮水平比疾病持续进展的患者高三倍，且血清胰岛素水平也显著降低。提示生酮饮食引起的机体血酮水平升高可能与其抗肿瘤作用相关。

2、生酮饮食抗肿瘤的争议

迄今为止，大多数动物实验和临床研究都表明生酮饮食具有抗癌作用。

然而，在部分肿瘤模型并未发现生酮饮食对肿瘤大小或生存率等指标直接的改善作用，甚至在个别模型中出现相反的促肿瘤作用。

在一些黑色素瘤、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤和胰腺癌等动物模型中，生酮饮食没有抗肿瘤效果；在肾癌和个别黑色素瘤中，生酮饮食具有促癌作用。

总之，生酮饮食对肿瘤治疗效果的差异性与肿瘤的种类、细胞系的种类、肿瘤的异质性等都有直接关系，因此，还需要进一步探究以明确可能机制，从而实现生酮疗法的个性化应用。

四、生酮饮食抗肿瘤作用的可能机制

酮体作为脂肪代谢物，可为身体提供能量、抑制炎症反应、增强氧化应激反应、补充线粒体酮体代谢酶等机制发挥抗肿瘤作用。

KD 有望成为手术、放疗、化疗和生物治疗之外新的肿瘤治疗模式，但是关于 KD 抗肿瘤的具体作用机制、三大营养素的配方比例以及不同肿瘤应用时机尚须大规模前瞻性研究的结果。