关于叶酸

叶酸（FA），是一种水溶性 B 族维生素，也被称为维生素B9或蝶酰谷氨酸（PGA）。1941 年，由米切尔从菠菜叶中提取分离并命名其为叶酸。

叶酸是所有活细胞特别是一些生长繁殖较为快速的细胞生存所必需的物质，尤其在 DNA 复制过程中扮演着非常重要的角色，通过参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成，使之进一步形成 DNA 和 RNA。

研究表明，叶酸缺乏与神经管畸形、巨幼细胞贫血、唇腭裂、抑郁症、脑卒中等疾病均有直接关系。

然而，由于二氢叶酸还原酶（DHFR）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等突变后酶活性降低，偏大剂量的长期补充合成叶酸则会造成体内未代谢叶酸（UMFA）蓄积，UMFA 对肿瘤发生等风险的影响日益受到关注。

一、说叶酸致癌是为什么？

在观察性研究中，叶酸水平与肿瘤风险呈现负相关关系。

一项纳入 83 篇病例对照研究的meta分析结果显示，血清低叶酸水平与肿瘤风险上升有关，并且在不同肿瘤类型中没有差异。高叶酸摄入量与食管癌、结直肠癌、乳腺癌风险降低相关，并且具有剂量-反应关系。

多项研究表明，叶酸缺乏会诱导尿嘧啶错误整合到 DNA 中，从而导致染色体稳定性降低，继而断裂，这是叶酸缺乏致癌的一种可能机制；叶酸缺乏会导致的 DNA 低甲基化，可使关键原癌基因和抑制基因的表达发生改变。

注：ELOVL2，长链脂肪酸延长酶 2；Lpl，脂蛋白脂肪酶；Slpi，分泌型白细胞肽酶抑制剂；Sctr 1,2，分泌素受体；Ly49i6，Ly49 抑制受体-6

然而，干预性研究却显示出了不一致的结果，推测叶酸可能会在癌前病变出现之前阻止肿瘤的发展，而一旦癌前病变形成，给予叶酸可能会为癌细胞的生长提供 DNA 前体物来加速致癌。

叶酸发挥生理作用的一碳代谢过程，发生于线粒体和胞质中，这需要叶酸分子穿过细胞膜进入细胞的特定区室，在叶酸缺乏、过量等情况下，正常和肿瘤细胞中的还原型叶酸载体（RFC）蛋白的表达会出现相应的变化，这可能是机体对叶酸代谢维持内稳态的一种表现。

一碳代谢

一碳代谢是一种普遍的代谢过程,主要负责生物合成、氨基酸稳态、维持表观遗传、调节细胞的营养状态等。

肿瘤的发生、发展与一碳代谢紊乱也密切相关，其机制可能在于改变的核苷酸合成与甲基化反应。

二、基于叶酸受体靶向的肿瘤诊断

叶酸受体（FRs）

叶酸受体（FRs）是一种常见的肿瘤靶向受体，属于糖蛋白家族，因其在多种肿瘤细胞表面过表达而被广泛研究。

FRs有４种亚型，分别是 FR-α，FR-β，FR-γ 及 FR-δ。 其中，FR-α 在许多上皮细胞系肿瘤中高水平表达，如大多数卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等，而 FR-β 常在非上皮组织来源的肿瘤组织表面高表达，如急性髓性白血病等。

基于FRs在肿瘤细胞表面高表达，FA及其衍生物对FRs有高亲和力，可将FA与成像剂偶联对肿瘤进行靶向成像诊断；另外，循环肿瘤细胞（CTCs）是肿瘤发展的标志物，还可以通过FA对FRs阳性循环肿瘤细胞（FR+CTC）进行定量检测诊断癌症。

01 成像诊断

1）放射性核素 

放射性核素分子小，易穿透实体肿瘤，被引入人体后，发射出能穿透组织的核射线，用放射性探测器进行体表探测可对肿瘤进行监测。

2）金纳米粒（GNP）

GNP具有催化性、铁磁性、光学特性及自组装能力，可通过被动靶向聚集到肿瘤组织对肿瘤进行成像。GNP用作造影剂可单独使用，也可与各种配体偶联用于检测早期恶性肿瘤。

研究表明，与不含FA配体的金纳米粒相比，带有FA配体的GNP 在肿瘤部位的积累显著增加，实现了对肿瘤的靶向成像。

02 FRs阳性循环肿瘤细胞定量诊断 

CTCs是从原发性肿瘤或转移性病变中分离并逃逸到循环中的肿瘤细胞，与肿瘤的发生发展密切相关，近年 FR⁺CTC 已被关注，研究表明通过定量检测FR⁺CTC 可以实现癌症的早期诊断。 

研究结果表明，与健康对照组相比，乳腺癌患者的 FR⁺CTC 水平更高，证明FR⁺CTC 作为肿瘤的潜在诊断生物标志物有望用于癌症诊断。

三、基于叶酸受体靶向的肿瘤治疗

FR-α 和 FR-β 在肿瘤组织和正常组织的分布差异表明，FR-α 和 FR-β 可被开发为肿瘤细胞表面特异性标志物，用于肿瘤的靶向治疗。 

目前，基于 FRs 靶向的肿瘤治疗策略主要有 ４ 种：抗FRs单克隆抗体、抗FRs单克隆抗体-药物偶联物（SMDC）、FR-小分子药物偶联物、FA修饰的纳米制剂。

四、总结

叶酸的代谢、丝氨酸与甘氨酸的相互转化可以发挥肿瘤的预防作用，而一旦癌前病变形成，给予叶酸以及丝氨酸等营养素可能会为肿瘤细胞的生长提供 DNA 前体物来加速肿瘤进展。因此，在肿瘤治疗方面，以叶酸干预作为肿瘤预防的手段可能需要注意时间节点。