早在19世纪，许多学者已经注意到甲状腺与乳腺之间的关系，Beatson在1896年曾试图用甲状腺提取物治疗乳腺癌。

研究表明，乳腺癌与内分泌系统密切相关。而甲状腺作为内分泌系统的重要组成部分，分泌甲状腺激素（TH），在细胞组织代谢以及人体生长发育中起着至关重要的作用。

考虑到乳腺和甲状腺同时受到下丘脑-垂体-腺体轴调控，因此甲状腺疾病与乳腺癌之间可能存在相关性，故研究两者的关系有重要的意义。

一、乳腺癌与甲状腺疾病的共同影响因素

乳腺与甲状腺同属激素反应性器官，均受到下丘脑-垂体-腺体轴的调控，临床流行病学研究也显示乳腺癌与甲状腺功能亢进/减退、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺癌等甲状腺疾病发病均有一定相关性。

01 甲状腺激素

甲状腺激素（TH）对甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退发生起重要作用，有文献提示其可能在两者以外的疾病中也发挥一定作用。 

TH对乳腺癌具有既促进又抑制的双向调节作用。在一些病例对照研究中，与其它疾病患者相比，伴发甲状腺功能减退症在乳腺癌患者中更为常见；甲状腺激素病变也被认为是乳腺癌的预后标志物。 

与此相反，CRISTOFANILLI等人研究发现甲状腺功能低下可降低乳腺癌风险，并与更为良好的乳腺病理结果（局部病变伴/不伴淋巴结肿大）相关，这可能与T3在细胞水平上和甲状腺激素受体的相互作用或促甲状腺激素受体的间接调节作用有关。

总之，有关甲状腺激素水平与乳腺癌风险的关系结论尚未得到统一，还需更大样本前瞻性研究及更长期的随访结果。

02 甲状腺激素受体

甲状腺激素受体（TR）属于核激素受体超家族，分布于乳腺、甲状腺等多个组织上，乳腺癌组织中已发现存在TR的表达，有研究指出两种亚型的高水平表达会抑制BC的生长，反之则促进BC的进展。 

此外，甲状腺激素也同样具有类雌激素的作用，因此TR与雌激素受体在对靶细胞生长进行调控的过程中可能存在共同的通路，甚至可能存在具有协同或是交叉作用的受体，而两种作用对比的强弱对乳腺疾病的发展方向起着决定性的作用。

03 促甲状腺激素

促甲状腺激素（TSH）在人体内维持动态的稳定水平，其水平高低主要通过促甲状腺激素释放激素（TRH）的刺激作用和血液循环中TH的负反馈来进行调控。

研究显示，在生理条件下，TSH通过促甲状腺激素受体（TSHR）刺激甲状腺细胞的生长、分化发挥功能，且TSHR的表达在乳腺癌中很常见，尤其是在低级别乳腺癌中。 

04 甲状腺自身抗体

当前许多研究指出自身免疫性甲状腺疾病（AITD）与乳腺癌关系密切。TPO-Ab是甲状腺组织的自身抗体，也是诊断AITD最重要的参考指标，可以说TPO-Ab的水平含量直接反映了甲状腺免疫损伤情况。

TPO-Ab对乳腺癌患者的预后影响结论不一，但大多数研究都指向TPO-Ab阳性患者有更好的结果。 

有人认为，TPO-Ab对乳腺癌中的保护作用可以通过TPO在正常乳腺细胞和乳腺癌细胞中表达的事实来解释，TPO-Ab能够激活淋巴细胞，并可能影响肿瘤周围组织中的淋巴细胞浸润。高水平的TPO-Ab可降低乳腺癌的患病风险及远处转移率，且与乳腺癌相对较高的存活率相关。

05 雌激素及雌激素受体

与人体存在相互作用的雌激素包括雌酮、雌三醇和雌二醇（E2），其中E2与ER的亲和力最高，效力也最高。 

许多实验研究在正常甲状腺组织、甲状腺腺瘤、甲状腺肿大以及分化型和未分化型甲状腺癌中检测到ER，但报道结论不一。

此外，基础研究表明甲状腺恶性肿瘤较正常组织具有更高水平的雌激素受体，特别是分化型甲状腺恶性肿瘤细胞中ER和PR的表达均明显高于正常组织。

06 碘

碘元素是甲状腺发挥正常生理功能不可或缺的重要物质之一。碘元素的摄入量与甲状腺疾病的发生存在U形曲线关系，即无论摄入碘量过多或过少都会引起甲状腺疾病。 

碘对于乳腺疾病同样具有十分重要的作用，乳腺组织细胞对碘的吸收需要通过钠碘转运体（NIS）来介导。 

目前流行病学研究发现哺乳对乳腺具有保护作用，因哺乳期的乳腺组织具有高表达的NIS，可增强对碘的吸收。

因此，目前碘被认为具有一定的抗肿瘤作用，可对乳腺组织起到一定保护作用；反之，碘缺乏则会引发甲状腺疾病甚至造成乳腺发生恶性病理变化。

二、甲状腺癌与乳腺癌的双向联系

早期研究表明，甲状腺癌和乳腺癌之间存在单向或双向联系。

单向联系被定义为两种癌症之间的单向关系，也就是说，患原发性癌症会增加患后续癌症的相关风险；

双向联系意味着两种癌症之间存在双向或互惠关系，无论哪种癌症先发生，都会增加后续癌症的相关风险。

近年来，流行病学资料显示甲状腺癌幸存者患乳腺癌的风险比一般人更大。乳腺癌幸存者甲状腺癌发病率也很高。Chen等发表的荟萃分析认为，甲状腺癌与乳腺癌之间确实存在双向联系。

01 监测偏倚与双向联系 

甲状腺癌通常是一种惰性的无症状肿瘤，其患病率与筛查程度有关。

乳腺癌幸存者的随访主要通过临床检查和影像技术实现，因此这种监测的增加可能导致更高的甲状腺癌检出率。同样，由于大多数甲状腺癌发生在50 岁以下的妇女身上，对这些妇女进行乳房 X 线检查等筛查时可能提高乳腺癌的检出率。

02 激素与双向联系 

甲状腺癌病人在手术后需要服用左旋甲状腺素片，一方面为了补充甲状腺素（所谓的TH替代治疗），另一方面是为了抑制甲状腺癌的复发（所谓的 TSH 抑制治疗）。

在病人随访过程中，如果病人依从性差或服药量不足都会引起甲减；反之，服药过量则会使病人处于甲亢状态，最终通过甲亢/甲减来参与乳腺癌的发生发展。

前文已经探讨过甲状腺相关激素及受体可能参与了乳腺癌的发生发展。此外，相关研究证实 ER 在正常和恶性甲状腺组织上均表达，且恶性甲状腺组织的 ER 水平高于正常甲状腺组织，ER 表达水平升高，会引起细胞周期调控蛋白 D 表达上调，从而引起甲状腺癌细胞的增殖。

此外，雌激素可以通过阻止 β 蛋白的表达来增强甲状腺癌细胞黏附、迁移和侵袭能力。这使得通过抗雌激素治疗来控制甲状腺癌的转移倾向成为可能。

03 碘元素与双向联系

除了甲状腺之外，胃肠道黏膜、唾液腺以及哺乳期乳腺都可以通过 NIS 来吸收碘元素。

04 辐射与双向联系

20世纪30年代，患有头癣、痤疮、扁桃体炎、胸腺扩大和产后乳腺炎的人群接受低剂量的体外辐射治疗，随后发现他们患甲状腺癌和乳腺癌的风险增加。

电离辐射是乳腺癌和甲状腺癌发展的一个公认的危险因素。

05 遗传易感性与双向联系 

癌症的发展有很强的家族因素。最近一项对北欧国家双胞胎进行的大型研究估计，遗传性约占癌症风险的 33%。

甲状腺癌和乳腺癌之间似乎有某种家族联系，一项针对瑞典病人的研究发现，诊断患有乳腺癌的女性的一级亲属患甲状腺癌的风险更高。

在所有可能驱动家族关联的因素中，遗传学似乎最能解释乳腺肿瘤和甲状腺肿瘤之间的联系，因为两种癌症中的许多驱动突变是相似的。

相信随着更广泛的基因测序被纳入临床工作中，很快会继续发现新的变异和突变。对乳腺癌和甲状腺癌病人进行完整外显子的测序，可能有助于阐明这一独特人群中新的致病突变位点以及相关风险修饰。

三、TC与BC相互继发

01 BC 继发 TC 

研究表明，当 BC 患者出现 ER 阳性、孕激素受体阳性、Ki-67 处于较高水平或人表皮生长因子受体 2高表达状态时，提示其发生侵袭性高的 TC 的风险进一步增加。 

BC 中继发 TC 的患者较单纯原发性 BC 患者的年龄更大，甲状腺肿瘤更小，发生滤泡性甲状腺癌的可能性更大。 

02 TC 继发 BC 

TC 患者中 TgAb、TPO-Ab 表达增加可能提示具有较高的 BC 发生风险。TC 中继发 BC 的患者较单纯原发性 BC 患者更年轻，乳腺肿瘤更小，ER 阳性、PR阳性及混合性导管癌和小叶浸润癌的比例更高。

因此，应该加强对TC患者的警惕性筛查。 

03 TC 与 BC 之间可能存在的共同病理机制 

遗传倾向、激素因素和辐射因素已被假定为共同的病因，但尚未在二者之间建立明确的关系。

考登综合征（CS）是一种少见的遗传性疾病，其发生原因为细胞周期检查点激酶 2基因突变引起 DNA 损伤，CS 是目前已知的唯一一种增加同一个体发生 BC 和分化型 TC 风险的肿瘤综合征。

TC 和 BC 间 的双向联系对这两种疾病的临床监测和管理具有重要意义。因此，对于原发性 BC 或 TC 术后患者， 应提高预防继发 TC 或 BC 的意识，定期进行筛查。