广东省疾病预防控制中心官网显示，根据世卫组织估计，全世界的鼻咽癌病例约 80%在中国，广东省鼻咽癌的发病率是全国平均发病率的 5 倍多。因此，鼻咽癌（NPC）也被称为“广东癌 ”，严重影响华南地区人民的生命健康。

由于鼻咽癌发病部位隐匿，发病症状与其他良性疾病难以鉴别，大部分鼻咽癌患者确诊时已处于中晚期，伴随颈部淋巴结和/或远处转移，转移和复发风险显著升高，死亡率急剧上升。

因此，提高鼻咽癌的早期诊断和预后判断水平是提升鼻咽癌整体治疗水平的有效途径。近年来，鼻咽癌特异性标志物的开发和应用都已经取得了很大的进展，本文对此进行了总结，希望能对读者有些帮助！

一、EB 病毒相关标志物

非角化性鼻咽癌是我国鼻咽癌的主要类型，EB 病毒（EBV）感染是非角化性鼻咽癌最主要的致病因素，几乎所有的非角化性鼻咽癌患者都存在EBV感染。

因此，EBV相关标志物是鼻咽癌标志物的主要组成，也是目前临床应用最广泛、最成熟的诊断和预后判断标志物。

根据标志物的生物成分，EBV相关标志物大体可以分为血浆核酸类标志物和血清抗体类标志物。核酸类标志物包括血浆中 EBV DNA 和 EBV 编码的 miRNA。抗体类标志物则是针对 EBV 不同蛋白组分的抗体，包括 EBV 衣壳抗原 IgM抗体、IgG抗体、IgA抗体，EBV早期抗原 IgA抗体，EBV核抗原 IgG抗体等。

血浆 EBV DNA

基于实时荧光定量PCR技术的血浆 EBV DNA 检测是目前临床应用最广泛的鼻咽癌标志物。在筛查、早期诊断、治疗和疗效判断等方面亦具有重要的应用价值。

血浆或血清中 EBV DNA 阳性对鼻咽癌的诊断敏感性和特异性分别为89.1%和85.0%，且血浆组的敏感性和特异性高于血清组。

然而，其仍存在一定的局限性，主要表现为：

（1）目前有关鼻咽癌血浆 EBV DNA 的研究主要集中于鼻咽癌高发区，其研究结果能否推广至非高发区，仍需证实。

（2）已有的 EBV DNA 研究大多为回顾性研究，前瞻性研究较少，随机分组研究更少，因此需更高级别的临床证据。

（3）目前关于 EBV DNA 检测缺乏统一的标准，无论是检测设备、DNA提取等均缺乏统一标准，导致不同研究组的结果存在较大差异。

Allen Chan 在证实血浆 EBV DNA 可作为无症状人群鼻咽癌早期筛查标志物后，进一步分析了影响 EBV DNA 检测结果的因素，发现年龄、吸烟及采血时的环境温度是影响阳性率的独立因素。

EBV 血清抗体标志物

除了血浆 EBV DNA 外，针对 EBV 不同蛋白组分的血清抗体也在鼻咽癌的临床诊断、治疗和预后判断中得到较广泛的应用。

01 EBV-VCA-IgM

EBV衣壳抗原是鼻咽癌增殖后期表达的一种结构蛋白，是 EBV 感染后最晚产生的抗原。

在 EBV 感染早期，血清 EBV-VCA-IgM 显著升高，3-4周后达到高峰，随后逐渐下降，在体内可持续存在4-8周，具有较高的灵敏度及特异度，对诊断 EBV 急性感染意义重大。

但在鼻咽癌诊疗中较少单独检测 EBV-VCA-IgM ，常与其他血清抗体及血浆 EBV DNA 联合检测，用于辅助鼻咽癌的早期诊断及随访监测。

02 EBV-VCA-IgG

EBV-VCA-IgG 亦为EBV感染早期出现的抗体，多在 EBV-VCA-IgM 产生后出现，一般首先产生低亲和力 IgG，随着感染的进展，抗体亲和力升高，且主要为高亲和力 IgG，该抗体可在病毒感染后长期维持较高水平，甚至持续终生。

故低亲和力 EBV-VCA-IgG 可作为原发性急性感染指标，而高亲和力 IgG 则被视为恢复期或既往感染的指标。

由于 EBV-VCA-IgG 在人群中阳性率高，导致其对鼻咽癌的诊断特异度低，临床上多用于流行病学调查，因此不推荐 EBV-VCA-IgG 作为鼻咽癌筛查及诊断的单独检测指标，可与其他抗体标志物联合检测，帮助了解患者体内 EBV 感染情况，从而辅助鼻咽癌的筛查及早期诊断。

03 EBV-VCA-IgA

EBV-VCA-IgA在原发性EBV感染的早期即可检测到，是目前抗EBV抗体中研究最早，也是唯一进行大样本鼻咽癌普查研究的筛查指标，是应用最广泛的 EBV 抗体。

因VCA抗原具有较强的免疫原性，多数鼻咽癌患者可表现出 VCA-IgA 阳性，故 EBV-VCA-IgA 对诊断鼻咽癌具有较高的灵敏度，其抗体滴度水平会随着病情的发展或恢复变化。

但值得注意的是，其在健康人群中亦有较高检出率，特异度欠佳，同时 IgA 抗体存在血清空窗期，检测具有假阴性风险，因此不推荐用于鼻咽癌筛查及诊断。

04 EBV-EA-IgA

早期抗原 EA 是 EBV 进入潜伏感染早期表达的一种与基因组复制有关的非结构蛋白，是病毒进入溶解期的标志。

血清中抗 EA 抗体可分为 IgA 和 IgG 两种，EA-IgG 抗体持续时间短，一般检测不到，临床上常检测 EA-IgA。

EBV-EA-IgA 多出现在 EBV 感染早期，是 EBV 近期感染或 EBV 活跃增殖的标志，特异度较高，研究显示 EBV-EA-IgA 单独应用特异度最高达95%，故常用于鼻咽癌筛查及早期诊断。

05 EBV-NA-IgG

EBV-NA-IgG 一般在 EBV 感染发病后4-6周出现，抗体可持续终生，是EBV既往感染的标志。

LIU等认为EBV-NA-IgG诊断鼻咽癌敏感度和特异度较高，分别为92.7%和85.8%，适合用于鼻咽癌筛查及早期诊断。

专家认为，临床上动态观察EBV-NA-IgG滴度变化，对鼻咽癌疗效检测和预后判断有一定的价值。

06 Rta-IgG 及 Zta-IgG 抗体

Zta蛋白是有EBV BZLF1基因编码，反映 EBV 由潜伏感染转化为溶解性感染立即早期时相的产物，是调节病毒进入复制状态的关键，大多在EBV感染早期出现。

JOAB等研究发现 Zta-IgG 在鼻咽癌筛查中具有较高的辅助诊断价值，值得临床推广应用，检测灵敏度为87%，特异度为94%。

Rta蛋白是由EBV裂解立即早期基因 BRLF1基因编码的产物，是 EBV 由潜伏期转向裂解期的关键调控因子，可促进一系列的裂解早期基因产物表达。

FENG等研究发现鼻咽癌患者体内可检测出高水平的Rta蛋白IgG抗体，认为Rta-IgG可作为早期EBV复制的监测指标，在鼻咽癌诊断中具有较高的准确性及特异度，目前临床常采用Rta-IgG抗体作为鼻咽癌筛查指标之一。

专家认为，Zta-IgG 和 Rta-IgG 抗体对鼻咽癌诊断有一定辅助作用。

EBV 编码的miRNA

EBV是首个发现可以编码miRNAs的病毒。几乎所有的鼻咽癌患者鼻咽上皮都存在EBV感染，并表达EBV miRNA-BARTs。

专家认为，EBV 编码的 miRNA-BARTs 有望成为鼻咽癌新的诊断和预后判断标志物，但仍需大样本研究验证，并制定相应的判定标准。

二、EBV 以外的标志物

01 Micro RNAs（miRNAs）

miRNAs 参与了肿瘤发生发展的全过程调控，miRNAs表达改变与肿瘤的发生发展、恶性程度、治疗敏感性等密切相关，有作为肿瘤相关标志物的潜能。

马骏等报道一组41个差异表达的miRNA可完全准确地区分鼻咽癌和正常鼻咽组织，而其中5个miRNA（miR-93、miR-142-3p、miR-26a、miR-29c、miR-30e）构成的分子标签可以预测鼻咽癌患者的无瘤生存率。

专家认为，miRNAs 有望成为新的鼻咽癌标志物，用于鼻咽癌预后和疗效预测。

02 多分子标志物

鼻咽癌组织的特异性基因表达谱是鼻咽癌标志物筛选和鉴定的重要来源，相当数量的候选标志物得到了鉴定。

马骏等报道了一组由13个基因构成的分子标签，认为其可预测鼻咽癌患者的无远处转移生存和同期化疗敏感性，并首次纳入基因表达谱、N分期、性别、血清LDH和C-反应蛋白构建了列线图预后预测模型，ROC曲线分析显示：较单纯N分期，该列线图可以将远处转移预测的准确性由57%提高到75%。

同时证实肿瘤侵入淋巴细胞是鼻咽癌预后的独立预测因子，与总生存、无病生存、无远处转移生存等呈负相关，将其与其他因素纳入列线图预后模型后，可显著提高模型的预后判断效能。

03 甲基化标志物

异常的表观遗传调节如启动子CpG甲基化使肿瘤抑制基因（TSGs）失活，并重新激活癌基因，导致异常的基因表达和功能异常，从而促进肿瘤发生。

异常启动子CpG甲基化常发生在早期癌症阶段和整个疾病阶段，因此是肿瘤早期诊断和风险评估有价值的生物标志物。

与其他分子标志物如mRNA和蛋白质相比，CpG甲基化具有较多的优点，包括稳定性、易扩增性和可检测性，以及高频率发生和非侵入性（可在循环体液样本中检测）。更重要的是，启动子CpG甲基化常发生在肿瘤的早期阶段。

04 外周血蛋白标志物

研究显示，一些外周血蛋白与鼻咽癌亦存在相关性。

马骏等报道血清LDH水平可以反映肿瘤微环境的乏氧程度，与放化疗敏感性相关，治疗前血清LDH水平升高时鼻咽癌患者预后不良的独立危险因素。

根治性治疗后出现肝转移的鼻咽癌患者，治疗前的血清LDH水平显著高于肝以外部位发生转移的患者，提示治疗前血清LDH水平高的患者更容易发生肝转移。

05 PD-1/PD-L1

以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗是鼻咽癌新的治疗手段，但其单药有效率仅约为30%，因此亟需寻找免疫治疗疗效预测指标。

大量研究认为肿瘤细胞高表达PD-L1鼻咽癌患者的预后较差，也有研究认为PD-L1表达与鼻咽癌预后无关。

专家组认为，PD-1/PD-L1作为鼻咽癌免疫治疗疗效预测指标的价值有待商榷。

06 影像学相关标志物

除了上述实体标志物外，随着生物信息大数据等技术的发展，基于机器学习的影像组学的出现，为肿瘤的诊断和预后判断提供了新的数字标志物。

同时，利用机器学习的方法，基于MRI数据建立的预测模型，在晚期鼻咽癌预后判断中具有良好的效能。