2022 年WHO发布的《全球口腔健康状况报告——到 2030 年实现口腔健康全民健康覆盖》显示，2020 年中国全国口腔癌新增 3 万例，增长趋势较世界平均水平更加明显。

口腔癌发病是多种因素造成的，吸烟、饮酒、咀嚼槟榔是公认的引起口腔癌发生的危险因素。此外，饮食习惯、口腔卫生状况等其他潜在的危险因素，都可能与口腔癌的发生有一定关系。

具体都有哪些？本文将根据最新的口腔癌影响因素研究进展进行总结，并列出口腔癌的早期筛查手段，快来看看吧！

一、影响因素

（一）行为因素 

饮酒、吸烟、咀嚼槟榔、口腔卫生环境不良等都会对口腔内环境造成破坏，使口腔内酸碱性不平衡、菌群遭到破坏，随之产生的代谢产物以及生物碱等物质对于口腔细胞的细胞周期、细胞代谢等都会产生不利影响。

1、吸烟

吸烟对口腔癌的发病有显著影响。一项Meta分析结果表明，吸烟者发生口腔癌的相对危险度显著升高，可能是因为烟草中的尼古丁通过 PI3K / GSK3b / MAPK ( P38，JNK，ERK) / NF-κB 和 β-连环蛋白通路促进了 PGE2，NO，TNF-α，IL-1b，IL-6，IL-12和MMPs ( MMP1，MMP2，MMP9) 等促炎因子释放，并抑制了多种细胞外基质分子的功能。

此外，吸烟还通过降低上皮屏障功能和粘膜分泌导致口腔粘膜慢性炎症加重。烟草中的尼古丁还能促进白色念珠菌和变形链球菌的共聚集，从而促进口腔癌的发生。

2、饮酒

饮酒可使酒精通过口腔进入消化道，但口腔微生物摄入酒精后产生的代谢产物（如乙醛）可能残留在口腔内并对口腔健康产生负面影响。

因此，饮酒与口腔癌风险增加有关。酒精的摄入量与口腔癌发病风险呈正相关，统计结果显示，每天摄入 125 克酒精的成年人，口腔癌的相对风险（RR）是 13. 02，每天摄入10 克酒精，发生口腔癌的相对风险是1.29，可见风险显著提高。

3、咀嚼槟榔

在有咀嚼槟榔习惯的地区，如中国的湖南省和台湾省，口腔癌的发病率通常较高。咀嚼槟榔能够引起口腔粘膜上皮基底细胞分裂活动增加，这可能导致口腔癌发病率上升。 

此外，咀嚼槟榔会导致口腔内粘膜损伤，反复多次的粘膜损伤会导致黏膜下纤维化，这是一种癌前状态，如果持续咀嚼槟榔刺激口腔黏膜，黏膜下纤维化将进一步加重，从而加速癌前状态向癌变转变。

槟榔含有多种致癌物质，包括槟榔碱、亚硝胺、3-甲基亚硝胺基丙腈等。其中槟榔碱是最重要的致癌物质。槟榔碱也可以通过人体消化道内的亚硝化反应产生亚硝胺。槟榔碱还可以使哺乳动物细胞中的核酸变性，导致染色体畸变、姐妹染色单体交换、和微核形成。此外，槟榔碱还会导致口腔上皮细胞失调，细胞周期停滞，并通过多种途径或分子，如自噬、缺氧、COX-2、NF-κB、MAOA 基因，参与槟榔咀嚼与癌变相关的过程。

4、口腔卫生习惯

良好的口腔卫生习惯能够降低口腔癌的发病风险。不良的口腔卫生习惯会 促进微生物在口腔内的滋生和繁殖，形成牙菌斑。这种牙菌斑的积累会引发口腔慢性炎症，从而进一步促进口腔癌的发生。

5、饮食习惯

长期食用辛辣刺激食物可能会加重口腔慢性炎症，从而通过氧化应激途径促进口腔癌症发生。另外，食用精加工的食物，如精制碳水、含反式脂肪酸和低量微量元素的食物，会促进牙龈及牙周炎症，进而发生口腔慢性炎症。营养不良所致的维生素 A、锌元素的缺乏，使机体对致癌物的敏感性增加。

有研究发现，维生素 A 在维持粘膜上皮结构正常方面起着不可替代的作用，缺乏维生素 A 可以引起口腔粘膜上皮增厚和角化过度，这与口腔癌的发生直接相关。同时，锌元素缺乏会导致粘膜上皮损伤，这为口腔癌的发生创造了有利条件。维生素 C 则具有抗氧化作用和防止 DNA 与致癌物质结合的作用可以降低口腔癌发生的风险。

6、口腔黏膜的机械刺激

口腔粘膜的慢性机械刺激是口腔内的低强度反复物理刺激，一般分为三种类型：

一是尖锐牙尖、残冠及残根、粗糙或不适合的固定修复体等导致的机械刺激；

二是可摘修复体制作粗糙、无法保持固位等导致的机械刺激；

三是咬合障碍、口腔不良习惯等导致的机械刺激。

慢性机械刺激可引起慢性口腔炎症，但它是否为口腔癌发病的独立危险因素仍无定论。

（二）微环境因素

1、细菌

细菌通过几种途径来促进癌症的发生，其中包括调节机体细胞的细胞周期、控制细胞死亡、生成并释放致癌物质以及创造炎症微环境等。

牙周病引发口腔癌是细菌导致口腔癌的代表性案例。Tezal 等的研究发现，临床上附着丧失大于 1.5mm 的患者口腔肿瘤发病率增加。口腔癌的黏膜表面的细菌群落中，牙周病相关的细菌含量较高，其中包括牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌。这些与牙周炎相关的细菌可以促进口腔鳞状细胞癌的细胞侵袭、迁移。

慢性炎症通过生成活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）对核酸、蛋白质和脂质造成各种类型的损伤，导致基因组不稳定，从而引发组织损伤，继而激活祖细胞和干细胞进行组织再生。

干细胞又被炎症所引起的 ROS、RNS 破坏，由此产生细胞突变，这些突变可积累并产生癌症干细胞。

2、病毒

人乳头瘤病毒（HPV）对口腔鳞状细胞癌的发生有显著的促进作用。其中，HPV16 和 HPV18 为高风险亚型，易导致恶性肿瘤的发生，而 HPV16 型最为常见。 

在持续感染 HPV 时，病毒 E2 蛋白紧密控制病毒癌蛋白 E6 和 E7 的表达，这些蛋白通过抑制 p53 及 pRb 两种重要的抑癌因子而促进肿瘤的发生。

在癌前病变和恶性转变中，E2 功能丧失，导致 E6 和 E7 过表达，p53 和 pRb 受抑制，从而调节细胞增殖、凋亡以及遗传不稳定性的细胞周期途径，引发上皮损伤。虽然 HPV 病毒明确在口腔癌组织中可以被检测到，但具体分型目前还不确定。

艾滋病病毒（HIV）在口腔中可以引起卡波西肉瘤以及淋巴瘤两种口腔癌的发病，预防 HIV 的感染也可以预防口腔癌的发生。

（三）外环境因素

1、空气污染

空气污染是口腔癌的一个重要危险因素。WHO 将室外空气污染的主要成分，即细颗粒物（PM2.5）列为人类致癌物。 

Chu 等的研究显示，随着 PM2.5 浓度增加，台湾男性罹患口腔癌的风险显著增加。

Lee 等的研究表明，PM2.5 可能通过 ROS 升高引起的氧化应激途径引起慢性炎症、诱导 DNA 损伤，促进癌症的发生。除 PM2.5 外,空气中臭氧的浓度也与口腔癌的发生高度相关。

2、水及土壤污染

长期接触受污染的水及土壤会增加潜在的致癌风险。受污染的水及土壤中存在的重金属、亚硝酸盐及有机污染物会增加癌症的发病率和死亡率。

研究表明，口腔癌患者血液镉浓度显著性高于对照组。台湾地区的一项研究发现，电镀厂周围污染物排放出镍和铬导致的水土污染可能与当地口腔癌发病率有关。

3、职业暴露（紫外线照射、电离辐射）

唇癌是口腔癌中较为特殊的一种，长期户外工作者接受大剂量的紫外线照射易导致光化性唇炎及唇癌发生。

因此，相关职业者在从业过程中应做好相应的防护以减少高强度的紫外线及电离辐射对身体健康的危害。

二、早期筛查手段

1、自我检查

对40岁以上长期吸烟，吸烟量在20支以上者，既吸烟又有饮酒习惯者，因烟酒刺激口腔已有白斑的患者，以及长期嚼摈榔者，除了请医师定期进行口腔保健外，要使他们学会自我检查，以便早就医。

自我检查方法为：

在充足的照明下，面对镜子：

①对头颈部进行对称性观察，注意皮肤颜色的变化。

②用食指触摸面部，如有颜色变化、触疼或肿块、疣痣增大，两周内就医检查。

③触摸颈部，从耳根至锁骨。注意疼痛与肿块。检查左右颈部。

④上下唇：先翻开下唇，观察唇红部和唇内侧黏膜，用食指和拇指从内向外，从左向右触摸下唇。对上唇做同样检查，触摸是否有肿块，观察是否有创伤。 

⑤牙龈与颊部：用食指拉开颊部，观察牙龈并用食指和拇指夹住颊部触摸。

⑥舌与口底：伸出舌，观察舌的颜色与质地，用消毒纱布包住舌尖部，把舌拉向左或右观察舌的边缘是否正常。用食指与拇指触摸舌体，注意是否有异常肿块。检查口底需用舌舔上腭部，以观察颜色与形态的变化。然后用食指触摸口底。

⑦上腭部，对上腭部检查需用牙刷柄压住舌，头略后仰，观察软腭与硬腭的颜色与形态。

2、活体染色

对于口腔内可疑区域或高危区域，可以采取除了视诊以外的其他检查，如甲苯胺蓝可将恶性细胞染色而对正常黏膜细胞不染色。

大量的临床试验表明，甲苯胺蓝染色法敏感度高、假阴性率低。虽然100%的浸润病变均能着色，但大部分研究显示，该法仅能发现50%或更少的异常增生。

在黏膜完好的患者，其假阳性率甚低，但任何原因引起的炎症、溃疡和糜烂部位均可着色阳性，因此一次染色后，假阳性率可高达 48%；如果 10～14d 后，待急性溃疡或创伤病变愈合后再重复染色，假阳性率会降至 11%。 

世界牙科联盟（FDI）在其口腔癌的研究项目中， 同意有经验的临床医师使用甲苯胺蓝染色，并鼓励对其临床价值做进一步研究。

甲苯胺蓝可能的用途包括：①动态监测可疑病灶；②在高危个体及人群，对口腔黏膜癌和癌前病变进行筛查；③对接受治疗的上消化-呼吸道患者进行随访；④有可疑病变或状态时，帮助确定最理想的活检部位；⑤在上消化-呼吸道手术时，帮助判断肿瘤的边界。

3、口腔组织的光谱分析

这是另一种有望实现早期发现口腔癌的技术，与可视性检查不同，光谱技术有望在可视性的形态学改变之前发现癌前病损。

光谱检测技术的基本原理是用光源照射口腔组织的一个区域，用检测系统记录光谱变化，并应用相关软件分析导致照射期间和照射后光谱改变口腔组织的状态。

4、唾液检测

对口腔鳞状细胞癌（OSCC）相关的血清肿瘤标志物已有许多研究，常见的血清学上皮肿瘤标志物有TPS、 CEA、SCC、CA125 和 CA19-9 等。

研究显示，它们对口腔癌的诊断、预后预测和治疗监测有中度敏感性和特 异性。唾液检查是血清学检查的一种替代方法，肿瘤的生物标志物可在唾液中广泛存在，而且唾液与口腔癌病灶直接接触，存在脱落癌细胞，且收集唾液无创。

唾液检查的指标包括各种特异性唾液大分子（主要是蛋白质和核酸，脂肪酸在唾液中较少见），如酶、细胞因子、生长因子、金属基质蛋白酶、内皮素、端粒酶、细胞角质素、mRNA 与 DNA，以及各种唾液离子和抗体，甚至还有 DNA 启动子甲基化分析等。

5、Lugol碘

Lugol 碘是碘和碘化钾的水溶液，是一种消毒剂。

碘染色的原理是碘与细胞质中的糖原发生反应（即碘淀粉反应），表现为颜色变化。组织糖原含量与其角化程度呈负相关。癌细胞丧失分化、糖酵解增强，这些会降低碘淀粉反应。

在黏膜检查中，将 Lugol 碘涂布于可疑病变，正常黏膜因为含糖原较高，染为棕色或桃红色；异常增生组织则不染色，相对于周围组织呈苍白色。

Lugol 碘染色有助于确定上皮异常增生的程度和边界。考虑到区域性癌化理论，上气道-消化道的鳞状细胞癌常伴有同时或异时性肿瘤，也可以使用 Lugol 染色检查确定。Lugol 碘也可用于确定手术切缘，定位可疑区域进行活检。

6、DNA倍体分析

DNA 倍体分析可用于分析刷取活检或者切取活检所得的细胞或组织标本， 作为病理学检查的一个补充。基因组不稳定性有利于癌的发展，异常 DNA 倍体可能区分出向癌进展的异常增生病变。

DNA 倍体状态可以通过流式细胞仪（FCM）或图像细胞分析（ICM）进行检测。口腔刷取细胞标本检测异倍体细胞，结合形态学和细胞遗传学分析，能够早期检测有恶性变潜能的细胞。 

写在最后：早期口腔癌治疗损伤小，预后好，检查的主要手段依然是口腔视诊，因此，普及口腔癌相关知识，提倡患者自检，进一步提高早期口腔癌的检出率，避免高危致癌因素非常重要。