嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）免疫疗法是指通过对人体T细胞进行工程化改造，使T细胞可以特异性靶向清除肿瘤细胞，从而达到精准治疗癌症的目的。

作为一种利用人体自身免疫系统开展的个体化治疗方法，CAR-T 产品一针价格不菲，目前阿基仑赛注射液的定价为 120 万元/针。

其中，西达基奥仑赛是中国首个获 FDA 批准的细胞治疗产品，西达基奥仑赛在美国的定价是 46.5 万美元（约合人民币 293 万元）。

那么，何为细胞治疗？为何这么贵？有哪些优缺点？CAR-T疗法临床应用有哪些？不良反应是什么？一起来看看！

一、关于“免疫细胞治疗”

免疫细胞治疗又称细胞免疫治疗或细胞过继免疫治疗，是将患者免疫细胞经体外处理，加入特异性抗原和细胞因子刺激，筛选并大量扩增具有高度特异性的免疫效应细胞，然后回输到患者体内杀灭肿瘤细胞或病毒，在临床应用时多以自体免疫细胞为主。

1、为何这么贵？

细胞疗法的主要研发难点体现在多个方面，比如细胞治疗领域对技术研发要求较高、技术也在不断迭代创新，企业需要具备一定的技术实力，同时还需要进行不断的科研创新。

自体 CAR-T 个性化要求较高，且在研发和临床试验方面需要巨大的投入外，还有不可避免的失败风险，使得企业在产品上市前需要承担高昂的成本。

2、免疫细胞治疗的方法 

目前，免疫细胞治疗主要通过以下几种类型细胞实现 ：树突状细胞 (DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)、DC 刺激的 CIK 细胞 (DC-CIK)、自然杀伤细胞 (NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL)、细胞毒性 T 细胞 (CTL)、γδT 细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞 (LAK 细胞 )、 T 细胞受体嵌合 T 细胞 (TCR-T) 和 CAR-T 等。 

细胞免疫治疗的几种类型

3、免疫细胞治疗的分类 

免疫细胞治疗有多种分类方法，各类之间又有交叉。

根据治疗的特异性，细胞免疫治疗可分为两类：特异性免疫细胞治疗和非特异性免疫细胞治疗。

根据对机体免疫功能的影响，免疫细胞治疗可分为免疫增强疗法和免疫抑制疗法。

根据免疫制剂的作用特点，可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。

根据治疗所用的制剂，可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。 

4、CAR-T 细胞治疗 

CAR-T 疗法通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的 特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞。

同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可以形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

CAR-T 细胞治疗虽然取得很瞩目的成就，但是依然存在一定程度的不足，主要包括 CAR-T 细胞生产批次差异大、慢病毒载体递送CAR基因的安全性、 CAR-T 细胞脱靶效应、CAR-T 细胞输注后的免疫排斥及毒副作用、CAR-T 细胞体内持续时间不足而导致肿瘤复发。

这些因素都会导致 CAR-T 细胞治疗效果不佳，对 CAR-T细胞治疗存在极大挑战，亟待解决。此外，实体瘤治疗中由于肿瘤微环境存在，特异性肿瘤相关抗原缺失等诸多因素导致 CAR-T细胞无法有效浸润至肿瘤周围或内部，从而无法杀伤肿瘤细胞，CAR-T细胞在治疗实体瘤领域面临着诸多的挑战。

二、CAR-T疗法的临床应用

1、CD19的CAR-T细胞 

CD19特异性表达于恶性和正常B细胞以及B细胞前体细胞，而造血干细胞及非造血细胞则不存在 CD19 表达。

因此针对 CD19 的 CARs 是目前临床上研究最多的CAR-T细胞。

因1代CARs的临床疗效不佳，目前所用的CAR19-T细胞多数为2代CARs。

尽管抗CD19的CAR-T细胞治疗还处于研究的早期阶段，但在患者中观察到的抗原特异性活性表明输注抗 CD19 的 CAR-T 细胞可能成为部分 B 细胞肿瘤患者的标准治疗。 

2、HER-2/Neu的CAR-T细胞 

HER-2 是跨膜表皮生长因子受体家族成员，在几种人腺癌中存在过表达，是目前肿瘤免疫治疗研究最多的 TAA 之一。

研究表明，HER-2特异性CAR-T细胞在体外不仅具有识别和杀伤HER-2（+）癌细胞作用，并且体内具有诱导肿瘤消退作用，这一结果为部分HER-2（+）肿瘤患者的治疗带来了新的希望。 

3、神经节苷脂 2（GD2）的 CAR-T细胞 

神经节苷脂是一类细胞膜上的糖鞘脂类化合物，正常组织很少表达GD2而黑色素瘤、成细胞纤维瘤、小细胞肺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等肿瘤细胞高 表达 GD2，而 GD2 具有促进原发及转移肿瘤生长作用。

研究发现GD2-CAR-T细胞具有抗神经母细胞瘤作用，这些CAR-T细胞可在患者体内扩增、持续存在，而CAR-T细胞的持续存在与患者的长期生存相关。 

4、间皮素的CAR-T细胞 

间皮素为细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达。 

临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。

应用间皮素特异性mRNA-CAR-T细胞治疗间皮素高表达的晚期实体瘤取得了较好的临床疗效，这为 CAR-T 细胞的设计提供了新的策略， mRNA-CAR-T细胞可能对实体瘤具有治疗效果。 

5、其他TAA的CAR-T细胞 

目前世界范围内多个中心进行针对不同肿瘤相关抗原（TAA）的 CAR-T 细胞治疗的临床研究，这些 TAA 主要有 CD133、CD138、CD20、CD30、EGFR、c-MET等。

三、CAR-T细胞治疗的不良反应

尽管其为部分晚期肿瘤患者带来治愈的希望，但在治疗过程中具有一定的不良反应，并且部分不良反应有可能是致命的。

因此在开展CAR-T细胞治疗时，一定要先考虑到其可能的不良反应。 

1、细胞因子释放综合征（CRS）

CRS 是一种致命的失控的全身炎症反应，临床表现为恶心、头痛、心动过速、低血压、 皮疹、胸闷气短，严重可合并危及生命的呼吸、循环、神经系统的毒性反应。是 CAR-T 细胞治疗常见且致死性的并发症。

输注CAR-T细胞后T细胞、B细胞、NK细胞以及单核/巨噬细胞释放大量的炎性介质（如细胞因子和趋化因子），这些炎性介质触发急性 炎症反应诱导上皮及组织损伤，导致微血管渗漏、心衰甚至死亡。

因此在CAR-T细胞治疗过程中及时恰当控制CRS是非常重要的。

2、肿瘤溶解综合征（TLS） 

在早期 CAR-T 细胞治疗的临床研究中观察到 TLS 发生，主要与输注 CAR-T 细胞的体内增殖以及体内细胞因子释放有关，在输注 CAR-T 细胞后的几周内进行严密监测及时给予处理预防和/或可控制TLS。 

3、脱靶效应

由于CAR-T细胞针对肿瘤相关抗原（TAA），对TAA具有高度亲和力，当其与正常组织表达的 TAA 结合后对正常组织产生的毒性则为脱靶效应。

这种毒性由抗原介导可应用抗体封闭正常组织上的 TAA、降低每次输注的CAR-T细胞数量、构建跨信号CAR或者通过引入自杀基因系统来预防及治疗这种脱靶毒性。 

写在最后：目前 CAR-T 细胞疗法研究热点主要集中在特异性、安全性及持久性这3个方面，这也是 CAR-T 疗法走向临床的前提条件。进一步探究平 衡 CAR-T 疗法的有效性与安全性之间的关系以及 CAR-T 细胞的贮存、运输，是未来实现 CAR-T 广泛应用的前提。CAR-T 免疫疗法应用前景十分广阔， 必将给人类肿瘤等疾病的治疗带来重大突破。