人体中存在着数以亿计的微生物，其中肠道微生物中的肠道菌群包括有益菌和有害菌。

正常肠道菌群可以保护肠道上皮，减少炎性反应和肿瘤发生。而在生活方式改变或者疾病的情况下，肠道菌群种类与数量上的平衡被打破，机体会出现 肠道菌群失调，肠道菌群保护作用被削弱。

肿瘤作为一种复杂疾病，与免疫和代谢等机体生命活动息息相关，并且往往伴随肠道菌群失调。近年来研究发现，肠道菌群与恶性肿瘤的发生、发展、治疗效果等密切相关，不仅影响肠道恶性肿瘤的进展，而且与其他类型的肿瘤如肝癌等也有密切关系，已成为肿瘤研究领域的热点。

具体促癌和抑癌机制是怎样的？在肿瘤化疗、免疫治疗和靶向治疗中分别发挥着什么样的作用？一起来看看！

一、肠道菌群的促癌机制

肠道菌群影响肿瘤的发生和发展。目前已知幽门螺杆菌、具核梭杆菌和厌氧消化链球菌等细菌可促进肿瘤的发生和发展，而乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌等有益菌通过影响信号转导、免疫反应和代谢物等机制发挥抑癌作用，因此，通过针对性利用有益菌和抑制促癌菌有助于参与肿瘤治疗。

1、激活TLR信号通路促癌 

与肠道细菌的代谢产物微生物相关分子模式（MAMPs）的相互识别及结合是固有免疫的基石，也是最强的促炎刺激之一。

越来越多的证据表明细菌的MAMPs与TLRs的结合会促进癌症的发生。已有研究发现，TLR4可以促进肺脏、肝脏、胰腺、结肠和皮肤癌症的发生，TLR2（细菌细胞壁成分肽聚糖和脂磷壁酸的受体）可以促进胃癌的发生。

TLRs促癌作用的关键是通过激活NF-κB途径、信号转导因子和转录激活因子3而触发肿瘤细胞的抗凋亡途径。细菌作用于上皮细胞后，通过TLR 与MYD88通路高表达IL-17C，进而促进抗凋亡分子Bc1-2和Bc1-xL的高表达，抑制肠道上皮细胞凋亡，促进肿瘤发生发展。

肠道菌群还可以介导骨髓细胞TLR的活化，激活IL-17、IL-23的致癌途径。经抗生素治疗或抑制MYD88、TLR2、TLR4或TLR9基因，IL-17和IL-23的表达降低，与直接抑制IL-17和IL-23的信号通路的作用相似，均能减少癌症的发生。

此外，TLR可以促进肿瘤增殖，目前认为表达TLR的基质成纤维细胞释放的有丝分裂原，如内调蛋白、双调蛋白和肝细胞生长因子可以促进肿瘤细胞的增殖，这已经在结肠癌和肝癌中证实。

2、调节机体代谢促癌 

某些细菌可以参与致癌物在细胞内的代谢过程，进而产生致癌作用。

酒精的一级代谢产物乙醛能产生DNA交联、染色体畸变、细胞异常增生等强烈致畸致癌效应。细菌可促进酒精的代谢，产生具有基因毒性的乙醛，会引发约3.6%的癌症，包括口腔癌、咽癌、食管癌、结肠癌、直肠癌、女性乳腺癌和肝癌。

细菌的代谢作用在口腔癌中尤为显现，乙醛在口腔内的进一步代谢往往受到限制，而口腔内细菌的代谢会使乙醛的浓度比血液中高10~100倍，进而导致口腔癌的发生。

此外，肠道菌群还参与营养物质的代谢，细菌对蛋白质的发酵可产生有害的代谢物，如氨、胺、酚、硫化物和亚硝胺。由于微生物对蛋白质发酵主要发生在远端小肠，导致远端小肠与近端结肠的癌症发生率较高。

二、肠道菌群的抑癌机制

肠道菌群、肠道上皮细胞及人体免疫系统三者息息相关，它们之间的相互作用及平衡与癌症有着紧密的联系，肠道菌群可以促癌，也可以抑癌。

一些益生菌能够直接抑制肿瘤发生。酵母益生菌作为益生菌家族的一员对人体有多种益处，其可以通过抗炎、抗恶性细胞增生、失活食物中的致癌物而达到抗肿瘤效应。

许多癌症的发生均存在编码致癌蛋白基因的激活，包括受体酪氨酸蛋白激 酶、原癌基因c-ras的表达产物、丝/苏氨酸特异性激酶、原癌基因丝苏氨酸蛋白激酶、丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2。

癌症患者体内大都有细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）信号通路的失控。

研究发现，布拉酵母可以在体外人结肠上皮细胞和小鼠回肠中抑制ERK1/2和应激活化蛋白激酶信号的激活，能调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路。

此外，从食物中分离得到的乳酸杆菌和乳球菌，在体外对人类多种肿瘤细胞系有细胞毒性作用，但对人正常细胞没有明显的影响。

膳食纤维可以在肠道细菌的发酵作用下生成短链脂肪酸（SCFA），主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA可对许多细胞产生影响，有研究报道SCFA可以诱导髓系免疫细胞和结肠的调节性T细胞（Treg）产生抗炎作用，抑制肿瘤内的炎症反应。

三、肠道菌群与肿瘤化疗

肠道菌群通过不同的方式诱导肿瘤的发生并促进其发展，甚至影响肿瘤患者的预后。

化疗是肿瘤患者临床获益的重要手段，在抑制肿瘤生长、防止病情进展、延长生存期和改善预后的同时，在一定程度上导致肠道菌群结构的变化。

研究已初步表明，肠道菌群以独特的方式参与肿瘤化疗过程，影响其疗效。通过对 FOLFOX 方案（5-FU+ 亚叶酸钙 + 奥沙利铂）不敏感的小鼠肠道菌群分析发现，普雷沃菌的相对丰度较高，通过移植普雷沃菌于无菌小鼠后发现其抑制 FOLFOX 化疗方案的疗效，其机制可能与细菌代谢相关。

另有研究发现，在化疗期间服用益生菌培菲康（含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌）的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者的化疗相关认知障碍（CRCI）发生率降低，整体认知功能得到改善，且肠球菌相对丰度增加。

因此，基于肠道菌群，强化细菌辅助肿瘤化疗，有助于提高化疗疗效，改善肿瘤患者预后。

四、肠道菌群与肿瘤免疫治疗

肿瘤的免疫治疗是指以不同的方式重新激活免疫系统，进而使其能够识别并杀灭癌细胞和肿瘤组织。

肠道菌群能够通过自身代谢物参与调控免疫相关通路及调节肿瘤微环境中免疫亚群等机制不同程度地增强免疫治疗疗效、改善免疫相关不良反应及扭转免疫耐药。

以肠道菌群结合免疫检查点抑制剂的治疗新策略如粪菌移植、益生菌和工程菌等形式应运而生，积极参与肿瘤治疗过程。

临床研究通过对 74 例接受抗程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）治疗的晚期胃肠道肿瘤患者的粪便菌群测序分析发现，粪便菌群中的普氏菌属/拟杆菌属的比值升高的患者有更好的临床免疫应答率。

通过对由抗生素诱导肠道菌群失调的小鼠使用益生菌来恢复肠道菌群并进行肿瘤移植，同期接受抗 PD-1 治疗，最终发现益生菌小鼠的有益菌相对丰 度增加，与免疫检查点阻断剂治疗具有协同抑制肿瘤生长的作用。

最新临床数据表明，粪菌移植在黑色素瘤患者抗 PD-1 治疗中可增强免疫疗效，使患者更多获益。

肠道菌群与肿瘤免疫治疗密切相关，一些机制仍需进一步细化和明确，但不可否认的是靶向肠道菌群将是未来肿瘤治疗的新思路，有助于免疫治疗临床疗效的提高，使越来越多的肿瘤患者获益。

五、肠道菌群与肿瘤靶向治疗

靶向治疗是药物与细胞分子层面关键的致癌位点相结合，从而杀伤癌细胞和抑制肿瘤生长，是临床肿瘤治疗的重要手段。

根据肿瘤靶向菌作用特点，以有益菌为主并结合细菌生理及代谢机制，研究开发肿瘤靶向细菌系统的工程菌，可以通过肿瘤间质重塑增强靶向治疗。

所以针对实体瘤特征，抑制有害菌，丰富有益菌，促进细菌靶向治疗肿瘤可能成为有效的癌症治疗新方式，探索肿瘤微环境靶向药物有助于打破肿瘤放化疗不良反应多和频繁耐药的瓶颈。

写在最后：肠道菌群作为机体内复杂的微生物系统，以自身的独特性，一方面通过影响宿主内分泌和代谢等发挥着促瘤和抑瘤的不同作用，另一方面以自身代谢等机制来影响肿瘤的治疗。

以菌群为标志物的肿瘤新诊断模式的逐渐兴起一定程度上有助于肿瘤的早期诊断及预后判断。肠道菌群双向调节作用进一步表明，微生物研究依然需要更多循证医学依据作为支撑，相信肿瘤的菌群疗法将会是肿瘤手术、放化疗、免疫及靶向治疗之后的具有巨大前景和研究价值的新疗法。