2022 年结直肠癌居全球恶性肿瘤总体发病率第 3 位，全球常见癌症死亡原因第 3 位，确诊时近 1/3 的患者属于局部进展^[1]。

对于局部进展期直肠癌（LARC），如何有效降低远处转移的风险是提高疗效、改善生存的关键。高复发风险的 LARC 患者，全程新辅助治疗（TNT）已成为新标准，其是指在 LARC 围手术期治疗中，将更多或全部术后辅助化疗前移至术前与放疗结合再进行全直肠系膜切除术（TME）的综合治疗策略。

那么TNT治疗模式是什么？疗效如何？对器官功能是否保留有多少影响？下面一起来学习！

一、TNT的模式

TNT 的常用模式包括：

(1)短程大分割放疗后序贯巩固化疗，再进行 TME；

(2)长程同步放化疗后序贯巩固化疗，再进行 TME；

(3)诱导化疗后行长程同步放化疗，再进行 TME。

TNT 模式中，新辅助化疗根据其在放疗前或放疗后进行的顺序，分别称为诱导化疗和巩固化疗(后文中诱导化疗和巩固化疗均特指在 TNT 治疗的前提下)。

目前有关 TNT 中化疗的具体方案及疗程等暂无统一标准，参考既往随机对照研究，可选化疗方案包括 CAPOX、FOLFOX 等两药方案，以及 FOLFIRINOX 三药方案。

研究发现，TNT 可有效降低远处转移的发生，并被美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会指南（ESMO）推荐应用于 LARC 的治疗。

与标准新辅助治疗相比，TNT 化疗强度高，且延长了放疗至手术的时间。此外，TNT 还具有降低肿瘤分期、增加患者治疗依从性、早期有效地针对隐匿性的微转移、有助于评估化疗敏感性等优点。 

早在 2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）即提出改进 LARC 的治疗模式，近年来越来越多的国内外研究证实 TNT 模式能显著增加患者的依从性，提高肿瘤缓解率，改善生存获益率，提供更多器官功能保留的机会。

二、TNT的近期疗效

术前新辅助治疗多以病理完全缓解（pCR）率作为近期疗效评估的指标。

pCR 是指手术切除样本包括病灶瘤床区及其相应淋巴结，均无肿瘤细胞浸润，即肿瘤退缩分级(TRG) 0 级。pCR 率与新辅助化疗强度明显相关，标准新辅助治疗的 pCR 率为 4.2%~21.3%。

既往研究发现，通过增强同步放化疗时的化疗强度有助于提高 pCR 率。例如 CAO/ARO/AIO-04 和 FOWARC 研究显示，加用奥沙利铂可使 pCR 率从 17.0%提高至 27.5%。Des Guetz 等的 Meta 分析也支持该结论。除在 5-FU 或卡培他滨的基础上联合奥沙利铂外，另一种常用的联合治疗药物为伊立替康，我国 CinClare 研究显示，卡培他滨同期联合伊立替康的同步放化疗可获得极高的 pCR 率(33.8%) ，该研究的亮点为根据 UGT1A1 的基因型调整伊立替康用药剂量，且发现伊立替康在新辅助治疗中存在剂量效应关系，剂量越高，pCR 率越高；同时试验组在同步放化疗的基础上序贯 Xeliri 方案的巩固化疗，进一步提高了 pCR 率。总之，TNT 通过将全身化疗前移，实现了更高的新辅助化疗强度。

越来越多的证据表明，与放疗后 12 周内进行手术相比，放疗后延迟 3 个月或更长时间进行手术可获得更高的反应率。

Calvo 等研究发现，由于诱导化疗的参与，TNT 组接受手术的时间较标准新辅助治疗组延迟 1 个月，且术后肿瘤降期情况明显优于标准新辅助治疗组。

有研究发现，与传统的术前长程放疗（LCRT）相比，延长术前短程放疗（SCRT）与手术时间间隔可诱导较大的肿瘤退缩，且 pCR 率增高(10.4% vs. 2.2%)。基于此，RAPIDO 研究比较了短程放疗后序贯巩固化疗(CAPOX 或 FOLFOX 方案)联合TME(TNT 组)与标准新辅助治疗联合 TME(标准新辅助治疗组)的疗效，结果显示，TNT 组 pCR 率较标准新辅助治疗组增高 1 倍 (28% vs. 14%，P<0.001)。

三、TNT的远期疗效

标准新辅助治疗后获得pCR的患者局部肿瘤复发的可能性低，且较没有达到pCR的患者生存预后好。 

有研究分析标准新辅助治疗后患者的生存情况，结果显示，获得 pCR 患者的 5 年无远处转移生存率和总生存率分别为 88.8%和 87.6%，明显优于非 pCR 患者。

TNT 的生存获益并非局限于达到 pCR 或 cCR 的患者。

2017 年 Markovina 等比较了 TNT 与标准新辅助治疗的长期疗效，发现 TNT 组 3 年无病生存率(85% vs. 68%，P=0.032)和 3 年无远处转移生存 率(88% vs. 70%，P=0.028)均明显高于标准新辅助治疗组，但两组 3 年总生存率无明显差异(96% vs. 88%， P=0.670)。

PRODIGE 23 研究比较了 TNT 组与标准新辅助治疗组的远期疗效，结果显示，TNT 组 pCR 率(27.5% vs.11.7%，P<0.001)、3 年无病生存率(75.7% vs. 68.5%，P=0.034) 和 3 年无转移生存率(78.8% vs. 71.7%，P=0.017)均明显高于标准新辅助治疗组。

STELLA 研究显示，TNT 组总生存率明显高于标准新辅助治疗组(86.5% vs. 75.1%，P=0.036)，且两组 3 年无病生存率、无转移生存率和局部复发率无明显差异。

以上研究结果表明，TNT 可减少远处转移的发生，甚至转化为生存获益。

四、TNT对器官功能保留的影响

1、促进 pCR 转化为器官功能保留 

直肠癌患者接受 nCRT 的另一目标是实现器官功能保留。研究显示， 对于治疗后达到 cCR 的患者采取密切随访而不是手术治疗，其器官功能得以保留，同时生存未受到影响，即“观察等待”。

选择观察等待策略的患者经过10年随访，结果显示其总生存率为 97.7%，无病生存率为 84%。

一项多中心注册的国际研究显示，cCR 后选择观察等待策略患者的 5 年疾病特异性生存率可达到 94%，且仅8%的患者发生远处转移。最近一项 Meta 分析发现，cCR 后选择观察等待策略的患者与 pCR 患者在局部复发和癌症相关死亡率方面均没有差异。 

2、不同 TNT 模式在器官功能保留方面的差异 

相较标准新辅助治疗，TNT 治疗后更多的患者达到 cCR。局部疗效的提高为更高比例的器官功能保留提供了有利条件。

在保留直肠器官功能方面，OPRA 研究是在接受 TNT 的 II 期或 III 期直肠癌患者中实现器官保留的探索。来自美国 18 家医疗中心的 324 例患者随机 接受诱导化疗后 CRT(INCT-CRT 组，n=158)或 CRT 后巩固化疗(CRT-CNCT 组，n=166)，经过 TNT 治疗后， INCT-CRT 组 71%的患者达到 cCR 或接近 cCR，并给予观察等待；CRT-CNCT 组中该比例为 76%；中位随访 3 年，INCT-CRT 组 40%的患者和 CRT-CNCT 组 27%的患者出现肿瘤复发，所有复发患者均接受 TME 挽救性手术治疗。

该研究还发现，90%的肿瘤复发发生在 TNT 后 2 年内。值得注意的是，肿瘤复发后接受 TME 的患者与初次再分期后接受 TME 的患者具有相似的生存结果，表明推迟手术至肿瘤复发时是无害的。

无论是采取诱导化疗后 CRT 还是 CRT 后巩固化疗，这两种 TNT 模式的 3 年无病生存率均为 76%，与既往 3 年无病生存率(75%)相似。

然而，INCT-CRT 组 41%的患者实现 3 年无 TME 生存，而 CRT-CNCT 组这一比例高达 53%。由此可见，很大比例的患者符合观察等待的条件，约50%的患者可在 3 年不降低生存率的情况下实现直肠器官功能保留。

若以非手术治疗（NOM）和器官功能保留为目标，CRT-CNCT 可能是首选的 TNT 模式。 

2021 年 Fokas 等发表了直肠癌 nCRT 后器官保留主要测量结果的国际共识，共识中定义了直肠癌器官保留策略的 10 项临床终点，并提出关于确定 cCR 的最佳评估时间点的建议，该共识再次肯定了 TNT 在直肠癌器官功能保留中的作用，这也是未来个体化治疗的趋势之一。

写在最后：TNT 是 LARC 一种有前景的治疗策略，其能够提高获得 pCR 的机会，理论上应与更长的总体生存期和无病生存期相对应，同时为更多的患者提供了器官功能保留的机会。相信在不久的未来，一定会有更优的治疗模式被提出和应用，这对直肠癌患者肛门功能、生活质量以及社会关系的提升具有里程碑式的意义。