膀胱癌是男性第四大常见泌尿系统肿瘤，在我国泌尿系统肿瘤中发病率居首位，在西方国家也仅次于前列腺癌，位居第２位。

由于膀胱镜侵入性检查和尿液细胞学低灵敏度限制了其在低级膀胱癌中的应用，患者确诊时往往已为疾病晚期。而尿液提供了一种非侵入性无创方法，且获取方便，因此尿液蛋白质组学标志物已成为膀胱癌的研究热点。

具体尿液蛋白质组学标志物有哪几种？在膀胱癌的诊断中又分别有什么样的特点？一起来学习！

01

膀胱癌抗原（BTA）

BTA测试可识别与人补体因子H相关的基底膜抗原，该抗原在膀胱癌患者尿液中增加，包括定性和定量2种检测方法。

定性测试是用于检测膀胱癌相关抗原的单步定性免疫色谱法。这种蛋白质保护膀胱癌细胞免受补体介导的裂解。定量测试比定性测试更加灵敏。

BTA检查较尿液细胞学检查的灵敏度更高，但膀胱灌注、血尿和某些良性泌尿生殖系统疾病均会产生假阳性结果，因此，其特异度较低。

目前，BTA已被FDA批准2种测试用于膀胱癌的早期诊断，但由于特异度差异较大的问题，不推荐单独应用此项检查，临床上尚不能取代膀胱镜检查，仅作为辅助诊断工具。

02

核基质蛋白22（NMP22）

NMP22是一种参与维持细胞核功能的网状结构蛋白，通过肿瘤细胞凋亡释放至尿液中，与尿路上皮肿瘤密切相关。

膀胱癌患者中的NMP22水平明显高于泌尿系统良性疾病患者和健康者，且随着肿瘤的分期、分级的升高而明显增加，可能与肿瘤细胞增殖异常活跃导致NMP22合成水平增高有关。

FDA已批准NMP22检测用于膀胱癌的初筛和复发评估。由于其也会受到血尿、结石和膀胱器械操作等影响，而导致假阳性结果的出现，大大减弱了其临床的实用性，但是，NMP22对检测膀胱癌的作用不容忽视。

03

细胞角蛋白（CK）

CK具有极高的保守型和组织分化特异性，与上皮细胞的增分化密切相关，当膀胱发生癌变时，CK便被释放至尿液中。

CK-19是CK家族最早被发现的角蛋白，许多癌变肿瘤组织均表达，如肺癌，胰腺癌，乳腺癌等。一项Meta分析结果显示，在膀胱癌患者尿液中检测CK-19的敏感度和特异度均在80%以上，提示其可作为膀胱癌早期筛查诊断的重要指标。

CK-20也参与上皮细胞分化成熟等一系列生理过程，检测尿液中CK-20的灵敏度达78%~87%，特异度为56%~80%。因此，其可作为预测和早期诊断膀胱癌的指标，也是潜在预测患者预后的独立指标，有助于决定膀胱癌的治疗策略。

04

膀胱癌特异性NMP（BLCA）

BLCA-1和BLCA-4是一组新型的膀胱癌标记物，是2个转录因子，存在于膀胱癌组织的早期阶段，甚至在可见肿瘤出现之前就可检测到，并且不受感染、吸烟、导尿或膀胱炎的干扰。

BLCA-4蛋白会增加白细胞介素-1α、白细胞介素-8和血栓调节蛋白的水平，可采用酶联免疫吸附试验检测尿液BLCA-4蛋白水平，这种蛋白被认为是最灵敏和最有希望的膀胱癌标志物。

BLCA-1在肿瘤组织中可检测到，但在正常的邻近区域或健康捐赠者的膀胱组织中检测不到。

总之，患者尿液中高BLCA-4和BLCA-1水平可能是由于肿瘤的存在，这种标志物对疾病诊断的能力很强，可用于对患者的筛查和随访。

05

极光激酶（AURK）

AURK是丝氨酸/苏氨酸激酶，AURKA和AURKB是AURK家族成员，二者通过控制染色单体分离在细胞分裂中起关键作用。

AURKA是一种细胞周期相关激酶，可调节有丝分裂并在膀胱癌组织中表达，与膀胱癌进展相关，并与阶段、等级和预后有关。其还具有良好的区分低级别膀胱癌和正常尿路上皮的性能，通过尿液中的纤维蛋白/纤维蛋白原分解产物可检测到膀胱癌复发。

在膀胱癌中，AURKB既是致癌因子又是保护因子，因其能抑制肿瘤细胞的异常活跃增殖，AURKB抑制剂将为膀胱癌的治疗提供新方向、新策略。

总之，AURK已显示出作为恶性肿瘤生物标志物的应用前景，但仍需大量研究进一步验证。

06

总结

蛋白质组学作为一门新型学科技术，随着大规模自动化分析技术的发展，也为发现和检测膀胱癌新的蛋白质标志物提供了平台。

新的蛋白质生物标志物可降低侵入性手术、频繁住院和并发症带来的经济负担，蛋白质组学标志物可能是辅助膀胱癌诊断的一种新的替代方法。

虽然蛋白质标志物在膀胱癌的预测、诊断和预后方面显示出了很有前景的优势和价值，但尿液蛋白质组学缺乏样本采集、储存和处理及分析的标准，从而导致实验结果不可重复。仍需前瞻性的临床试验以验证这些蛋白质组数据，将其潜力转化为临床实践还面临更大的挑战。