HER2由三个结构域组成：胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）和胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）。位于17号染色体长臂，与HER1、HER3以及HER4一起组成了HER家族，编码跨膜酪氨酸激酶受体蛋白。

HER2是该家族中活性最高的受体，可以调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡，在细胞信号转导中起着关键作用，当其功能失调时癌症很有可能发生。

HER2阳性NSCLC常见于女性和非吸烟者，相比于其他驱动基因阳性的NSCLC，其预后较差。

NGS、实时定量逆转录酶PCR（qRT-PCR）和荧光原位杂交（FISH）技术均可用于检测HER2扩增。FISH可测定HER2基因和17号染色体着丝粒（CEP17）的拷贝数变化。

临床上检测NSCLC中HER2扩增常用的方法是NGS。

HER2过表达通常通过免疫组化（IHC）来诊断。

大量研究表明，除IHC和FISH外，实时荧光定量PCR和qRT-PCR等也可定量检测HER2基因过表达。

近年来关于化疗在HER2阳性NSCLC患者中疗效的研究较少。

在一项回顾性研究中，接受一线化疗的HER2突变肺癌患者的客观缓解率（ORR）为6.9%，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月。

另一项研究结果表明，晚期HER2突变肺腺癌患者对基于培美曲塞一线化疗的反应较差，这进一步加强了临床实践中对有效HER2靶向药物的需求。

此外，一项回顾性研究表明，与单独化疗相比，化疗联合血管生成抑制剂可能会对HER2阳性肺癌患者产生更大的生存益处。

因此，从现有研究结果来看，HER2突变NSCLC对化疗的反应可能较其他驱动基因阳性NSCLC差。同时，与单独化疗相比，联合抗血管生成药物治疗似乎对于HER2阳性NSCLC更加优越。

多项肺癌临床试验已证明抗程序性死亡受体1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫疗法优于化疗，也已经被推荐为IV期NSCLC患者的一线或二线治疗方案。

但其在HER2阳性NSCLC中的疗效研究有限且结论不一。

从现有研究结果来看，ICIs单一疗法对HER2阳性的NSCLC患者疗效可能是有限的；但ICIs联合其他药物是否可增加疗效，仍需要继续被研究；ICIs联合靶向药物疗法似乎有较大的前景，这可能是HER2阳性NSCLC未来的研究领域。

1、抗体 

HER2阳性乳腺癌靶向治疗的成功极大地影响了HER2阳性NSCLC的治疗发展。

• 曲妥珠单抗治疗方案是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。关于曲妥珠单抗单药对HER2阳性肺癌疗效的研究仍需要更大型的前瞻性随机试验来证明。 

• 帕妥珠单抗是另一种抗HER2单克隆抗体，是一种HER异源二聚体抑制剂，抑制HER2与其他HER分子的异源二聚以及配体诱导的与HER3的二聚，当其与曲妥珠单抗联合时可提供更完整的HER2下游信号双重阻断，从而抑制癌症的发生。

总体而言，尽管曲妥珠单抗联合化疗在HER2突变NSCLC患者中有较好的ORR，但仍需要进一步研究以比较联合化疗和单独化疗的疗效。

2、抗体药物偶联物

• T-DM1是一种由曲妥珠单抗和细胞毒性微管抑制剂（DM1）通过稳定接头连接的ADCs。其通过受体介导的内吞作用渗透到HER2阳性细胞中，并在溶酶体中发生降解释放DM1，DM1能有效抑制微管蛋白聚合，进而阻滞细胞有丝分裂，导致肿瘤细胞凋亡。

研究表明，T-DM1在HER2过表达NSCLC患者中的疗效未达到预期效果，但其在HER2突变和扩增的NSCLC患者中具有一定的临床疗效，目前仍需进一步研究T-DM1在 NSCLC中的生物标志物。

• T-DXd由曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成，两者通过基于四肽的可裂解接头连接。当 T-DXd进入肿瘤细胞后，四肽键被溶酶体水解，从而释放DXd，DXd可结合拓扑异构酶I-DNA复合物，从而诱导DNA双链断裂，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

研究表明，T-DXd在HER2突变的NSCLC中具有显著的前景，在HER2过表达的NSCLC中的疗效有限。

FDA已经批准了T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2突变NSCLC的成年患者。NCCN指南也将T-DXd列入了HER2突变NSCLC的推荐用药。

2023年2月24日，T-DXd在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

目前关于T-DXd在HER2阳性NSCLC的相关研究仍在进行中，T-DXd与其他药物联合治疗的研究成果也非常令人期待。