眼球突出、干燥综合征等是比较常见的症状和疾病，却有可能与眼部淋巴瘤有关……

眼附属器黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是眼附属器淋巴瘤（OAL）中最常见的一种亚型，近年来发病率有上升趋势，它常表现为单侧或双侧眼球突出，眶前部可触及无痛性肿块。

本文主要介绍与 MALT 淋巴瘤有关的病因，为其精准治疗提供参考，一起来学习！

一、遗传异常与 NF-κB 信号通路

1、NF-κB 信号通路

NF-κB（核因子-κB）是一种蛋白复合物，属于细胞内重要的核转录因子。几乎存在于所有动物细胞类型中，参与细胞对刺激的反应，如机体的炎症反应、免疫应答，调节细胞凋亡、应激反应等。

MALT 淋巴瘤中发现的各种遗传异常，包括染色体易位、体细胞突变和拷贝数变化，通常都是针对调节 NF-κB 活性的信号通路。有研究发现有 60％ 的病例在信号传导中至少一种成分发生了突变，这表明其基因失调在眼附属器 MALT 淋巴瘤发病机理中起着核心作用。

2、染色体易位

• t（14；18）（q32；q21）/ IGH-MALT1 这种易位导致 MALT1 过表达；

• t（1；14）（p22；q32）/ BCL10-IGH 这种易位在 IG 基因增强的调控下与 BCL10 基因并列，导致 BCL10 过表达。 BCL10 是 CARD11 / BCL10 / MALT1 信号体复合物的重要组成部分，它将抗原受体信号传递给经典的  NF-κB 激活途径；

• t（11；18）（q21；q21）/ BIRC3（API2）- MALT1 这种易位可导致 N 端 API2 和 C 端 MALT1 融合。所得的 API2-MALT1 融合产物通过激活经典和非经典 NF-κB 途径而具有致癌活性。

3、A20（TNFAIP3）灭活

A20 是一种肿瘤抑制因子和 NF-κB 的负调节因子，可以潜在地增强由多个表面受体信号触发的 NF-κB 通路。A20 的抗炎作用通常归因于其抑制 NF-κB 途径的能力，但最近的研究结果表明，A20 还通过保护细胞免于死亡来间接地限制炎症。

4、MYD88 突变

髓样分化因子（MYD88） 是被研究最多的 PCNSL 相关基因之一，在生理上可将 Toll 样受体信号与核因子 κ 受激活联系起来，本质是一种胞质可溶性蛋白，具有组成性活性，能够自发组装含有 IRAK1 和 IRAK4 的蛋白质复合物，从而发出信号激活 NF-κB、TAT3 和 AP1 转录因子。

二、自身免疫性疾病与 NOTCH 信号通路

1、NOTCH 信号通路

NOTCH 受体与 ５个配体 [ jagged（jag）1、2 和 Delta-like（DLL）1、3、4 ] 之一结合，并最终被 γ－分泌酶裂解，从膜中释放出具有信号传递能力的细胞内结构域（NOTCHIC）。 其中，NOTCHIC可能与细胞质中的蛋白质相互作用，例如 NF-κB，或者易位至细胞核以介导下游基因转录。NOTCH 信号传导异常与许多疾病有关， 包括自身免疫性疾病和各种恶性肿瘤。

2、原发性干燥综合征

原发性干燥综合征患者的眼附属器淋巴瘤转化有很好的文献记载，其外分泌腺会受到慢性自身免疫性破坏，NOTCH 在部分腺体的发育过程中很重要，这一过程在 pSS 中是有缺陷的。 NOTCH 和 NF-κＢ 信号通路的融合可能既促进了促炎环境的形成，也促进了刺激克隆的转化，而抑制 NOTCH 通路可能缓解这两种情况。

3、IgG4 相关疾病

IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性纤维炎性疾病，由于临床表现缺乏特异性，且发病率低，临床较为少见，IgG4 相关的眼附属器 MALT 淋巴瘤的特征是 Th2 和调节性细胞因子上调，与 IgG4 阴性的眼附属器 MALT 淋巴瘤可能具有不同的发病机制。

三、慢性感染

1、鹦鹉热衣原体

鹦鹉热衣原体（Cp）是一种专性真核细胞内寄生的人兽共患病原菌，为革兰氏阴性菌。有研究表明，80%的眼附属器 MALT 淋巴瘤中检测到 Cp 的 DNA。在与 Cp 感染相关的眼附属器 MALT 淋巴瘤中，病原体可能间接作用于恶性 Ｂ 细胞，促进炎症环境的发展，在炎症环境中自身抗原可能暴露和出现，推动自我反应性 Ｂ 细胞的增殖和扩张。此外，感染会触发 Ｂ 细胞的慢性抗原刺激和抗体的产生，在不受控制的增殖下，可能会发生恶性转化。

2、EB病毒

EB 病毒（EBV）是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒，具有在体内外专一性感染人类B细胞的生物学特性，可通过唾液传播。EBV 基因产物 EBNA２ 被描述为激活的 NOTCH 蛋白的功能同源物。在 EBV 阳性淋巴瘤细胞中，已证实 LMP2A 调节 TPAF2 表达。

3、丙肝病毒

丙型肝炎病毒已被发现与 Ｂ 细胞非霍奇金淋巴瘤有关，主要是眼附属器 MALT 淋巴瘤和弥漫性大 Ｂ细胞淋巴瘤。有研究指出，丙型肝炎病毒可能是意大利眼附属器 MALT 淋巴瘤的重要病因。

四、其他机制

1、KMT2D 突变

一项研究指出 KMT2D 突变是第二常见的畸变，并将眼附属器 ＭＡＬＴ 淋巴瘤确定为另一种 具有高度复发性 KMT2D 突变的Ｂ细胞淋巴瘤，提出 KMT2D 是参与眼附属器 MALT 淋巴瘤发病机 理的第一个表观遗传调控因子。

2、CXCL13

CXCL13 是一种可能参与肿瘤发病机制的趋化因子，是新型疗法的潜在靶标，一些报告表明，CXCL13 在炎症性淋巴新生和某些淋巴瘤中发挥了作用，至于如何参加的发病机制尚不清楚，作为一种趋化因子，可能有助于淋巴细胞在眼附属器的定位。

3、血管内皮生长因子

血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成、浸润、转移中起重要作用，与眼附属器 MALT 淋巴瘤中的微血管密度（MVD）有很好的相关性，可导致良性肿瘤通过血管生成转换而发展为恶性病变。

写在最后：眼附属器 MALT 淋巴瘤是由遗传因素、免疫因素、多种通路、多种因子共同参与介导的复杂过程，这些病因和发病机制的研究进展，为具有 NF-κB 靶向活性的抑制剂、NOTCH 抑制剂等药物治疗 MALT 淋巴瘤提供新的技术支持。