在脑转移瘤对应的原发肿瘤中，肺癌占比最高，为30%~60%。原发肺癌可大致分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型。非小细胞肺癌（NSCLC）约占原发肺癌的80%，其又分为3种亚型——腺癌、鳞癌、大细胞癌。

3种亚型的NSCLC都有向脑部转移的倾向，其中肺腺癌脑转移瘤最常见。因此，有效控制肺腺癌脑转移瘤的进展，同时最大限度地保护神经功能具有重要意义。

伽马刀治疗适应证

伽玛刀采用立体定向几何原理，使Co-60放射源产生的伽玛射线大剂量聚焦照射。靶区内放射剂量很高，靶区周围的正常组织放射剂量很小。

传统上，伽玛刀治疗前患者需安装一个具有定位功能的立体定位头架，确保靶精度误差<0.5mm。新型伽玛刀可以基于面罩进行放射外科定位。

在脑转移瘤的治疗中，肺腺癌并非放射敏感性较高的肿瘤，因此伽玛刀集中高剂量的优势较传统放疗更为明显。而与传统开颅手术相比，头部伽玛刀则具有微创优势。

对于肺腺癌脑转移的伽马刀治疗，临床上要根据脑转移瘤病灶大小、数目、位置、放射敏感性和患者一般情况来进行综合评估。

脑转移瘤按照肿瘤大小可分为巨大肿瘤（最大直径>3cm）、中等大小肿瘤（5mm<最大直径≤3cm）和小肿瘤（最大直径≤5mm)。

• 巨大病灶若伴有明显水肿和颅高压，多数采用开颅手术或大分割放疗等其他手段。

• 深部病灶可采用伽玛刀治疗。

• 病灶数目确定采取伽玛刀治疗的次数，通常10个以下病灶采用单次伽玛刀治疗，10个以上病灶需要采用薄层磁共振图像再次确认病灶数目，通过多学科合作讨论确定治疗方案。

如果将病灶体积和数目结合起来考虑，则可以采用病灶总体积作为治疗参考指标。

Rivers等[1]的研究显示当脑转移瘤的所有病灶体积总和>25cm³时，患者脑组织接受放射外科治疗的累积能量超过3J(发生放射性脑病的风险阀值)。可选择的治疗方案包括伽玛刀分阶段治疗、开颅手术联合伽玛刀治疗、靶向药物联合伽玛刀治疗等。神经外科、放疗科、肿瘤科、影像科等专科的多学科合作有助于制定个体化治疗方案。

此外，肺腺癌的α/β值不能保证其放射敏感性显著高于周围神经组织的α/β值，因此当病灶位于功能区，例如毗邻锥体束时，倾向采取剂量分割方案来平衡肿瘤控制和功能保护。

患者一般情况通常采用Karnofsky功能状态评分进行评估，评分较差的患者需要区分是脑转移瘤造成的低分值，还是由于颅外病灶进展造成的低分值。

由于颅外病灶进展导致一般情况恶化的患者往往生存时间有限，耐受手术能力减退，多倾向采用伽玛刀治疗脑转移瘤。

总体来说，伽马刀治疗肺腺癌脑转移瘤的适应证为：

伽马刀治疗处方剂量

根据《头部伽玛刀治疗肺腺癌脑转移瘤专家共识》推荐，伽玛刀单次治疗肺腺癌脑转移瘤通常用于：

如果治疗过程中病灶体积进行性缩小，则实际每阶段处方剂量调整为10、12、15 Gy[2]。或大分割伽玛刀治疗，根据肿瘤体积大小决定选择分割次数，一般为2~5次；可采用27Gy分3次、30Gy分5次的分割方式，总剂量<40Gy。

但是上述相关的各种分阶段治疗方案尚缺乏工级循证医学证据佐证。

根据Millar等，推荐的公式计算生物等效剂量（biologicallyeffective dose，BED）由于考虑了肿瘤细胞的放射损伤修复，有可能形成更规范的治疗方案评估指标。

伽马刀治疗与手术治疗

肿瘤体积增加可能导致伽玛刀治疗病灶的放射剂量下降，不利于肿瘤控制。巨大肿瘤占位效应明显且常伴有颅内压增高，更适合采用开颅手术治疗；小肿瘤或位于深部的肿瘤倾向采用伽玛刀治疗中等大小肿瘤治疗方式存在争议。

• Auchter等[3]的一项前瞻性研究显示，放射外科联合全脑放疗治疗单发脑转移瘤的患者生存时间优于手术联合全脑放疗。

• 而Bindal等[4]的回顾性研究结果则显示，手术治疗脑转移瘤的局部复发率低于放射外科。

• Muacevic等[5]的前瞻性研究发现，手术与放射外科的神经系统相关死亡率无显著差异，但放射外科治疗的患者发生远处转移的概率高于手术治疗。

尽管存在上述争议，目前临床共识认为，选择手术还是放射外科需要综合病灶大小、部位和患者临床表现：

1）直径>3cm的肿瘤适合开颅手术治疗;

2）直径<1~2cm的肿瘤，位于脑深部的肿瘤适合伽玛刀治疗;

3）占位效应明显、合并因肿瘤压迫导致的神经功能障碍患者适合采用开颅手术去除病灶，及时解除占位效应，挽救生命并有助于患者功能恢复[6]。

伽马刀治疗与全脑放疗

由于肺腺癌患者有相对较长的生存期，加上放射外科的广泛应用，正在减少全脑放疗的使用。针对多发脑转移瘤，伽玛刀治疗病灶数目上限呈增长趋势。推荐单次治疗病灶上限由4个逐渐增加到>10个[7]。

传统伽玛刀由于头部定位框架的范围限制，数目多且位置分散的脑转移瘤病灶难以用单次头架安装模式治疗所有病灶。采用移动头架或多次治疗有可能全面覆盖颅脑范围，完成所有病灶的治疗，但多次治疗会显著增加患者的住院时间和治疗费用，而增加头部框架安装次数也意味着增加患者的不适感。这些因素促使临床医师面临多发病灶时可能倾向选择全脑放疗，尤其是在颅内病灶>20个时。

而新生代伽玛刀，单次治疗可及范围较传统伽玛刀明显增大，并且无框架定位技术也有效缓解了病灶数目的限制。这种情况下，全脑放疗更适合治疗可能存在的隐匿脑转移瘤，即对增强磁共振等影像学检查尚不能发现的病灶进行治疗。

与小细胞肺癌脑转移瘤不同，肺腺癌脑转移瘤发生隐匿脑转移瘤的可能性较小，因此倾向采取多次伽玛刀结合密切随访来完成所有病灶治疗，也包括隐匿脑转移瘤病灶的治疗。

这些主张需要继续开展前瞻性研究来进行论证。

合并脑膜播散转移（除了局限的脑膜转移病灶外）的肺腺癌脑转移瘤，则应考虑采用全脑放疗而不是伽玛刀。

伽马刀治疗后放疗损伤的防治

放射损伤导致的神经功能障碍发生率取决于放射剂量高低和神经组织的放射耐受性。

神经功能保护相关的放射外科剂量，不仅适用于肺腺癌脑转移瘤的放射外科治疗，也适用于其他与神经相毗邻的病灶。但需要注意的是，如果放射剂量不能有效控制肿瘤生长，逐渐进展的肿瘤压迫同样会导致神经功能障碍。

因此，一方面伽玛刀治疗产生的放射生物学效应要有效杀灭肺腺癌脑转移瘤细胞，另一方面正常神经组织要耐受这种放射生物效应。

在伽玛刀治疗中，由于放射生物效应是细胞放射损伤和细胞修复作用的共同结果，常受物理剂量高低、剂量率大小、射线照射间隔时间长短和组织剂量反应是否敏感等因素影响。此外，伽玛刀的剂量分割方案也增加了产生放射生物效应的复杂性。

BED的计算模型有助于形成规范的肿瘤控制和神经保护评价指标。肺腺癌的α/β值平均为8.2Gy(7.0~9.4Gy)，正常神经组织的α/β值平均为2.47Gy(0.8~3.9Gy)，因此根据Millar等推荐的公式计算的BED有可能为伽玛刀治疗肺腺癌脑转移瘤的神经功能保护提供参考依据。

一般推荐锥体束或其他重要脑白质纤维束单次放射外科接受剂量≤15Gy。

笔者的一项研究提示多次放射外科治疗计算BED≤45Gy2.47，或40Gy2.47覆盖锥体束或者其他重要的脑白质纤维束的体积≤1cm³。

放射性脑水肿是放射外科治疗脑转移瘤的迟发并发症，其原因是包括血管内皮损伤和胶质细胞损伤在内的组织损伤，血脑屏障破坏可能是其中一个关键组成部分。正常组织脑实质破坏通常与周围脑水肿有关。放射性脑水肿或坏死可以有症状也可以无症状，有症状时常见头痛、恶心、癫痫、共济失调和局部神经功能障碍。这些局部症状转归取决于受影响的脑区域，可能完全或部分可逆，需要进行脱水、皮质类固醇、抗癫痫等治疗。

严重的脑放射性坏死可能伴随显著的占位效应，导致神经功能障碍甚至昏迷，需要进行急症手术治疗。

综上所述，伽马刀治疗肺腺癌脑转移瘤后的放疗损伤预防要点为：

肺腺癌脑转移瘤具有中等程度的放射敏感性，需要不断探寻最优的治疗比值，以达到风险更低、更精准深入的治疗效果。凭借特有的放射外科微侵袭特征，伽马刀在治疗肺腺癌脑转移瘤中备受期待。

参考文献：

[1] Impact of the number of metastatic tumors treated by stereotactic radiosurgery on the dose tonormal brain: implications for brain protection[J]. Stereotact Funct Neurosurg

[2] Possible overcoming of tumor hypoxia with adaptive hypofractionated radiosurgery of large brain metastases: a biological modeling study[J]. Acta Neurochir Suppl

[3] A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys

[4] Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis[J].J Neurosurg

[5] Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain: a randomized controlled multicentrephase Ill trial[J].J Neurooncol

[6] Surgical resection of cerebral metastases leads to faster resolution of peritumoral edema than stereotactic radiosurgery: a volumetric analysis[J]. Ann Surg Oncol

[7] Treatment of brain metastases: review of phase Ill randomized controlled trials[J]. Radiother Oncol