“他跨越千山万水来到目的地，本以为会经历一场酣畅淋漓的激战，却发现队友提供的情报与实际情况相差悬殊。这里的敌人都太善于伪装，再加上敌方间谍从中搅局，要找到目标就需要费好一番功夫。”

以上看似谍战剧剧情的描述，真实映照了CD8⁺T细胞对抗肿瘤的情形。与我们想象中T细胞直接与肿瘤对抗不同，在T细胞发挥杀伤肿瘤功能的过程中，有一系列复杂的步骤，这些步骤决定了最终的效果。

2023年免疫学大佬Ira Mellman团队发表在免疫学顶刊《Immunity》上的综述“The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype”就详细梳理了肿瘤免疫中的重要概念——肿瘤免疫循环，并提出基于T细胞浸润情况的“免疫型”分类标准。让我们来具体看看有哪些新概念和值得关注的内容吧。

肿瘤免疫循环，步骤分别为：

① 肿瘤细胞抗原释放；

② 肿瘤抗原呈递（树突状细胞/APCs）；

③ 初始和活化（APCs & T细胞）；

④ T细胞迁移至肿瘤部位（CTLs）；

⑤ T细胞浸润肿瘤组织或基质；

⑥ T细胞识别肿瘤细胞；

⑦ 杀灭肿瘤细胞（免疫和肿瘤细胞）。

每一个步骤都可能成为杀伤肿瘤的限制步骤，成功的肿瘤免疫在应答过程中也可能自我强化形成良性循环。

本文中提到肿瘤微环境（TME）是影响T细胞抗肿瘤能力的重要因素，并认为不能简单地把肿瘤类型归为“冷”肿瘤或“热”肿瘤，而是提出了新概念“免疫型”——根据T细胞的在肿瘤中的浸润情况分为三种“免疫型”：免疫炎症型（高浸润）、免疫排斥型（T细胞仅在外围基质中浸润）、免疫荒漠型（很少T细胞浸润），如下图：

免疫荒漠型我们已经很熟悉，基本上可以等同于“冷”肿瘤；免疫炎症型指的是T细胞和其他免疫细胞在肿瘤内部大量浸润，并形成三级淋巴结构（TLS），这类肿瘤往往有更好的药物敏感性和预后。

这里要重点说说免疫排斥型。

与免疫荒漠型不同，免疫排斥型肿瘤中有T细胞浸润，然而一些免疫抑制型细胞和细胞外基质（ECM）将T细胞与肿瘤细胞隔离，或使T细胞耗竭，从而抑制T细胞抗肿瘤效果。该类型肿瘤同样对免疫治疗低响应。作者特别提到，TME可能有促癌作用，也有部分具有抑癌功能，并且强调了抗原呈递细胞，尤其是树突状细胞在肿瘤免疫中的重要作用。

值得注意的是，尽管过去研究发现不同器官的肿瘤可能有免疫型的“偏向”，但不同患者的差异较大，“免疫荒漠型”肿瘤（比如肾癌）的某些患者可能是“免疫排斥型”或“免疫炎症型”肿瘤。

文中总结了一些促癌/抑癌的细胞间配受体对，可以收藏作为肿瘤免疫研究的资料储备：

CAFs是近年来肿瘤研究中的“香饽饽”，近年来的中标量也直线上升。

目前已知的实体瘤中CAFs分三种类型：肌成纤维样CAFs（myCAFs）、炎症CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）。这三种CAFs均有免疫抑制作用，但原理不同：

• myCAFs分泌大量细胞外基质（ECM）和纤维化相关分子，构建物理屏障；

• iCAFs分泌抑制免疫作用的细胞和趋化因子；

• apCAFs分泌趋化因子招募调节性T细胞（Treg）。

相同的CAFs亚群在不同条件下可能具有促癌/抑癌的相反功能，目前机制尚不明确，可见是未来肿瘤研究的一片蓝海。

髓系细胞是肿瘤微环境中占比最高的细胞类型，除了我们广为熟悉和研究的巨噬细胞外，还包括单核细胞以及髓系来源的抑制细胞（MDSCs）。肿瘤单细胞测序研究表明肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的异质性非常高，主要取决于TME中的环境、营养条件和肿瘤、巨噬细胞的代谢情况。

值得mark的点是，尽管TAM的促肿瘤功能报道更多，但其实部分TAM也是有抗肿瘤功能的，主要包括杀伤和吞噬肿瘤细胞、MHC II型抗原呈递和表达促炎细胞因子等功能。

树突状细胞可谓近几年肿瘤微环境研究中崛起的“新星”，许多高水平期刊都曾报道树突状细胞（DCs）在肿瘤免疫中的重要功能。简单来说，肿瘤免疫相关的DCs分为cDC1（传统的DC细胞）、cDC2和cDC3（mRegDCs），这些DCs不仅在淋巴结组织（dLN）中发挥抗原呈递功能，更是在肿瘤内浸润，激活T细胞。

有研究发现“免疫荒漠型”肿瘤中不仅少有T细胞浸润，且同样缺乏DCs。而DCs发挥促肿瘤免疫功能的关键在于“成熟”。只有成熟的DCs才能从积累抗原的状态转变为呈递抗原的状态，从而使T细胞得以响应。

三级淋巴结构（TLSs）指的是肿瘤中出现的包含“生发中心（GC）样”结构的淋巴细胞聚集组织。直到最近几年，TLSs的肿瘤免疫功能才被揭示，因此是个较新的研究方向（有希望成为新的国自然热点）。TLSs中的细胞包括T细胞、DCs和B细胞，其内细胞的具体相互作用和机制值得更深入的研究。

由此我们可以看到，以往认为T细胞的命运决定都在次级淋巴组织中发生，但越来越多的研究表明肿瘤内的复杂微环境同样会决定T细胞的发展方向究竟是活化型，还是耗竭型。T细胞与其他免疫细胞的互作也不仅仅发生在淋巴组织内，更有的在进入肿瘤后发生。