接受新辅助纳武利尤单抗联合relatlimab vs 纳武利尤单抗方案的可切除非小细胞肺癌患者的手术结果：来自前瞻性、随机、多中心II期NEOpredict-Lung研究结果

研究结果

特瑞普利单抗+双铂化疗对比化疗用于可切除II/III期非小细胞肺癌围手术期治疗：III期NEOTORCH研究的中期无事件生存（EFS）分析

抑制性 Notch 配体 DLL3在小细胞肺癌和 NEC 肿瘤的细胞表面中高度表达，是一种很有前途的药物靶点。BI 764532是一种双特异性抗体的 DLL3/CD3T 细胞，在 DLL3 + 细胞和异种移植模型中显示出有效的临床前抗肿瘤活性。NCT04429087是一项在局部晚期/转移性 DLL3 + (中央证实)小细胞肺癌，NEC 或任何其他来源的小细胞癌(分组为 NEC)或大细胞 NEC (LCNEC)的成年人中进行的 BI 764532的第一人类，开放标签，剂量递增试验。

使用三种不同的方案静脉内施用 BI 764532: 方案(R) A (固定静脉剂量 q3w) ; RB1(固定静脉剂量 qw) ; RB2(分步剂量，然后是固定剂量)。治疗(Tx)一直持续到进行性疾病(PD)、不可接受的毒性、其他戒断基准或最大 Tx 持续时间(36个月)。主要目的是根据 MTD 评估期间的剂量限制性毒性(DLTs)确定 BI 764532扩增的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐剂量。进一步的目标是安全性，耐受性，PK/PD 和基于研究者评估的初步疗效(RECIST v1.1)。

截至2022年12月28日，90名患者接受≥1剂 BI 764532(RA: n = 24,8剂量水平; RB1: n = 10,3剂量水平; RB2: n = 56,6剂量水平; 起始剂量: 0.03 μg/kg)。中位年龄: 60岁(32-78) ; ECOG PS 0/1:24/74% ; 先前的 PD1/PD-L1 Tx: 40% ; ≥2先前的 Tx: 69% 。SCLC/NEC/LCNEC: 52/41/4% .Tx 持续时间中位数: 43天(范围1-443) ; 25分持续。在 RA (3级混乱)1 pt 和 RB2(4级细胞因子释放综合征[ CRS ] ，3级 CRS，3级神经系统障碍，2级输注相关反应)4 pt 中观察到 DLTs。MTD 尚未达到，剂量正在增加。总体而言，最常见的治疗相关 AE 是(任何/3级 +) : CRS (58/2%) ; 发热(19/0%) ; 淋巴细胞减少(18/14%) ; 无力(17/1%) ; 厌食(14/0%)。CRS 采用支持治疗、皮质类固醇和/或抗 IL-6R 抗体治疗。使用 RB2时，大多数 CRS 和神经系统事件发生在早期，并且是可逆的。肿瘤反应数据为70例(RA/RB1/RB2: n = 19/8/43)。在接受≥目标剂量 BI 764532的 SCLC (n = 24)或 NEC (n = 23)患者中，所有方案的 ORR 分别为33% 和22% 。与 LCNEC 的一个点也可用于评估反应和达到 PR。

BI 764532显示临床可控耐受性和 MTD 尚未达到的剂量给药至今。有希望的疗效已被观察到，不仅在小细胞肺癌，而且在难以治疗的实体，如 NEC 和 LCNEC。这项研究正在进行中，将提供最新的数据。

在广泛阶段小细胞辐射诱发的肺癌(ES-SCLC; NCT03066778)的第3阶段 KEYNOTE-604研究中，一线 pembrolizumab (pembroo)加依托泊苷和铂(EP)显着改善了 PFS 与安慰剂(pbo)加 EP (HR，0.75; P = 0.0023) ，有利的 OS (显着性阈值未达到; HR，0.80; P = 0.0164)。PFS/OS 与 PD-L1 CPS 无关。在这项探索性分析中，评估肿瘤突变负荷(TMB)、18基因 T 细胞炎症基因表达(TcellinfGEP)和小细胞肺癌转录亚型与生存的相关性。

符合 KEYNOTE-604分析条件的患者以前曾经使用可评估的预处理肿瘤样本进行过 ES-SCLC 治疗。TMB 通过肿瘤全外显子组测序(WES)和匹配的正常 DNA 进行评估。用 RNA-seq 检测 TcellinfGEP 和 SCLC 转录亚型(ASCL1，POU2F3，NeuroD1，YAP1，或发炎)。使用调整后的 Cox 比例风险模型分析 TMB、 TcellinfGEP 和小细胞肺癌亚型与 OS 的关系。计算 TMB 和 TcellinfGEP (预先指定的 α = 0.05)的单侧(pembroo + EP)和双侧(pbo + EP) P 值; 计算 SCLC 亚型的双侧 P 值(多重性调整，α = 0.10)。临床效用评估使用预先设定的 TMB ≥175 mut/exome 的截断值和 TcellinfGEP 的第一个三分位数。临床资料截止日期为2019年12月2日。

在 KEYNOTE-604(ITT)中随机分配的453例患者中，318例具有 WES 数据(pembroo + EP，n = 167; pbo + EP，n = 151) ，316例具有 RNA-seq 数据(pembroo + EP，n = 159; pbo + EP，n = 157)。Pbo + EP 组高 TMB 与 OS 呈正相关(P = 0.005) ，而 pembo + EP 组无 TMB 相关(P = 0.450)。PB + EP 组 TcellinfGEP 升高与 OS 呈正相关(P = 0.003) ，PB + EP 组 TcellinfGEP 升高与 OS 呈正相关(P < 0.005)。小细胞肺癌亚型与 OS 无相关性(pembroo + EP，P = 0.960; pbo + EP，P = 0.999)。对于 TMB < 175 mut/外显子组，证实了 pembo + EP 优于 pbo + EP 的临床益处，但对于 TMB ≥175 mut/外显子组则没有证实。在 TcellinfGEP 亚组中，Pemro + EP 对 pbo + EP 的益处是一致的。

在 KEYNOTE-604生物标志物亚组的探索性分析中，在 ES-SCLC 组中，TMB 和 SCLC 亚型与 OS 无关。虽然 TcellinfGEP 在两个治疗组都与 OS 呈正相关，但是在 pembroo + EP 治疗组中没有观察到 OS 的额外获益。进一步的研究有助于更好地识别免疫疗法的预测性生物标志物。

在未经选择的广泛小细胞辐射诱发的肺癌(ES-SCLC)患者中，在化疗中加入免疫检查点抑制剂(ICI)可使 OS 略有改善。在一项针对小细胞肺癌患者的 veliparib (PARP 抑制剂[ PARPi ])和替莫唑胺的研究回顾性分析中，Schlaven-11(SLFN11)预测了增加 PARPi 对 PFS 和 OS 的益处。我们评估了在一线化学免疫治疗后在标准护理维持 ICI (atezolizumab)中添加 PARPi (talazoparib)是否改善了 SLFN11阳性 ES-SCLC 患者的预后。

表达 SLFN11(H 评分≥1，在 MDACC 中心评估)的 ES-SCLC 参与者被随机分配到一线化疗后维持 atezolizumab (A)与 atezolizumab 加 talazoparib (AT)和 A。随机分组由 Zebrod PS (0-1 vs 2)和使用巩固胸部辐射。主要终点为 PFS，次要终点包括 ORR、 OS 和毒性。初步分析采用单侧10% 水平分层对数秩检验。目标样本量为94个百分点。

从2020年6月至2022年12月，筛查了309例，其中259例(79%)可评估组织中有204例 SLFN11阳性，106例随机(52A，54AT)。中位随访时间为5个月。中位年龄为67(45-84) ，女性51(48%) ，白人94(89%) ，PS 0-1102(96%) ，随机分组前26(25%)有放疗。据报道有80例 PFS 事件，AT 显着改善了 PFS (风险比[80% CI ] : 0.70[0.52-0.94] ; p = 0.056)。A 组中位 PFS 为2.8个月(80% CI 2.0-2.9) ，AT 组为4.2个月(80% CI 2.8-4.7)。OS 没有差异(风险比[80% CI ] : 1.17[0.80-1.71] ; p = 0.30)。A 组中位 OS 为8.5个月(80% CI 7.4-12.7) ，AT 组为9.4个月(80% CI 8.1-14.2)。ORR 为16% (5/32,80% CI 8-27%) ，AT 为12% (4/34,80% CI 5-22%)。3级或以上治疗相关的非血液学不良事件(AE)发生率分别为13% 和15% 。血液学不良事件发生率在 A 组为4% ，而在 AT 组为50% (预计为 T 组)(p < 0.001)。没有治疗相关的5级事件。一名 AT 患者出现3级发热性中性粒细胞减少。大多数3级不良事件是由于贫血(2% 在 A 和37% 在 AT)。只有三位病人因中毒而停止治疗(A 组2位，AT 组1位)。

这项研究达到了其主要终点，表明维持 AT 改善了选择性 ES-SCLC 患者的 PFS。血液学毒性随 AT 的增加而增加，其中大部分为3级贫血。这项研究证明了在小细胞肺癌中进行生物标志物选择性试验的可行性，为将来在选定的小细胞肺癌人群中评估新的治疗方法铺平了道路。