概述

载药微球是指药物溶解或分散在高分子基质材料中形成的球状微粒。微球制剂可以缓慢释药，从而减少给药次数，降低血药浓度的波动，发挥长期治疗效果。将磁性物质引入微球中或对载体材料进行修饰，可使微球磁性靶向或主动靶向到病灶处，提高靶部位的有效血药浓度，降低药物的全身毒副作用。将微球导入肿瘤动脉中，可通过栓塞治疗方式杀死肿瘤细胞，在阻断肿瘤的营养、血液供给的同时释放药物，进一步增加治疗效果。此外，微球制剂还可掩盖药物的不良气味，降低刺激性，提高药物的稳定性。

一、按材料分类

1、合成高分子材料

常用的合成材料，主要为已被美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料，包括聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚己内酯（PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统。

（1）聚乳酸

聚乳酸(PLA)是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，是一种新型的生物降解材料。聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族。

聚乳酸的自降解以水解为主要形式，通常不需要特殊水解酶，降解产物可参加体内循环，最终以二氧化碳和水的形式排出体外，对环境不产生污染。聚乳酸属脂肪族热塑性高分子材料，其力学性能主要受其结晶度的影响，和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)等性能相当，可有效替代石油基高分子材料。聚乳酸具有良好的加工性能，可采用注塑、热塑、挤出成型、吹膜成型、发泡成型等方式加工。

以PLA为载体材料制备微球时最常用的方法是复乳(W/O/W)法。然而，载有亲水药物，尤其是低分子亲水药物的微球仍面临两个主要问题：低载药量和突释行为。导致这两大问题的原因有药物的迁移、微球的多孔结构和药物在聚合物基质中的不均匀分布等。

聚乳酸(PLA)具有最良好的抗拉强度及延展度，聚乳酸也可以各种普通加工方式生产，例如：熔化挤出成型，射出成型，吹膜成型，发泡成型及真空成型，与广泛使用的聚合物有类似的成形条件，此外它也具有与传统薄膜相同的印刷性能。如此，聚乳酸就可以应各不同业界的需求，制成各式各样的应用产品。

（2）聚乳酸-羟基乙酸共聚物

PLGA由两种单体–乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。

PLGA微球常用于注射给药，以解决普通注射剂给药频繁、患者顺应性差的问题。通过水包油包水复乳法，将治疗Ⅱ型糖尿病药物利拉鲁肽载入PLGA微球，体外释放试验显示药物持续缓慢释放长达30d，累积释放多达90%。Ⅱ型糖尿病大鼠体内试验证明在给药后的第10到25天，载药微球的降糖能力不弱于普通注射剂。另外，对关键器官的病理研究表明，利拉鲁肽微球不会影响心脏、肾脏和肝功能，且能够防止肝脏出现脂肪沉积。

将Pluronic ®F127-PEG结合物用于PLGA微球的制备，大分子降糖药艾塞那肽被固定在F127-PEG的亲水PEG段。F127-PEG多凝胶核在不同时期发挥不同的功能。在微球制备过程中，其作为保护剂，在PLGA有机溶液和药物溶液之间形成保护结构，避免艾塞那肽的生物活性被有机溶剂破坏；在药物释放过程中，F127-PEG接触到介质溶液后开始溶胀，形成原位凝胶，降低了PLGA降解和药物释放的速度。皮下注射这种新型微球后，KKAY小鼠的血糖浓度得到有效控制长达2周，优于已上市Bydureon ®微球。

2、天然高分子材料

天然高分子材料是指没有经过人工合成的，天然存在于动物、植物和微生物体内的大分子有机化合物。常用天然高分子材料根据其化学结构的不同可以分为5类：

①多糖，如淀粉、纤维素、海藻酸和果胶；

②聚酰胺，如酪蛋白、明胶、骨胶原等；

③类聚异戊二烯，如天然橡胶；

④聚酯，如聚羟基脂肪酸酯和聚苹果酸酯；

⑤聚酚，如木质素。

天然高分子材料具有如下优异特性：高分子材料的结构决定其性能，对结构的控制和改性，可获得不同特性的高分子材料。高分子材料独特的结构和易改性、易加工特点，使其具有其他材料不可比拟、不可取代的优异性能，从而广泛用于科学技术、国防建设和国民经济各个领域，并已成为现代社会生活中衣食住行用各个方面不可缺少的材料。

（1）壳聚糖及其衍生物

壳聚糖是一种来自甲壳素的线性的、半结晶态的天然多糖，主要存在于甲壳类动物和真菌的细胞壁中，壳聚糖不溶于水和大多数有机溶剂，但可溶于稀酸中，使质子化的氨基变成多元阳离子，能与各种各样的天然或合成的阴离子或聚合物形成离子复合物，如 DNA、蛋白质、脂类、聚丙烯酸等。壳聚糖具有优异的生物学特性，包括良好的生物安全性、黏膜黏附性、血液相容性、生物降解性等，并具有抗氧化剂和抗菌特性。在生物医学领域，壳聚糖最初作为一种止血敷料进入临床研究中，近年来，基于壳聚糖出色的载药性能和优良的骨传导性，越来越多的研究人员将壳聚糖用于构建药物递送系统和组织工程支架。此外，通过对壳聚糖进行化学修饰引入功能基团形成壳聚糖衍生物，可以进一步改善其某方面的特性以达到研究需求。

（2）海藻酸钠

海藻酸钠是从褐藻中提取的天然阴离子多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M段）和α-L-古罗糖醛酸（G段）通过1,4-糖苷键连接而成。海藻酸钠无毒、生物相容性好，其分子链含有游离的羟基和羧基，可以与多数二价或多价阳离子发生交联反应生成不溶于水、具有三维网状的水凝胶结构，其中钙离子因其安全性好而成为最常用的交联剂。海藻酸钠在pH 调低的情况下会逐渐形成海藻酸凝胶，调高pH 值，海藻酸会溶解，恢复原先黏度；耐碱性：海藻酸钠能够耐受短暂的高碱性（pH 大于11），但较长时间的高碱性会使黏度下降；耐热性：海藻酸钠可以经受短暂的高温杀菌，长时间高温会使其黏度下降；相容性：海藻酸钠可以和大多数添加剂分子共容（带正电分子除外）。海藻酸钠在干粉状态下较在溶液状态下稳定。目前，常用的制备海藻酸钠水凝胶微球的方法主要有喷雾法、乳化法和凝聚法。

（3）明胶

明胶是一种大分子的亲水胶体，是胶原部分水解后的产物。按其性能和用途可分为照相明胶、食用明胶和工业明胶。根据用途不同，对明胶的质量要求也不一样。用作粘结剂使用时，主要要求粘接强度。用于照相、食品、医药等领域时，则强调产品的纯度。是动物的结缔或表皮组织中的胶原部分变性或降解的产物，是由18种氨基酸与多肽交联形成的直链聚合物，在结构上明胶分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羟基脯氨酸重复序列组成， 该序列构成了凝胶结构的基本模块。明胶因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性，被广泛应用于医药学领域。明胶微球制备方法主要有喷雾干燥法、冷冻干燥法、单凝聚法、复凝聚法和乳化法。

（4）淀粉

淀粉微球以可溶性淀粉为原料,环己烷和水构成反相悬浮体系,采用反相悬浮聚合法合成淀粉微球一般由淀粉或其改性产物经交联反应形成。淀粉作为一种优良的微球载体材料，其具有无毒、可降解、无免疫原性、良好的生物相容性以及载药能力强、成本低等优点，目前已在鼻腔给药、动脉栓塞、靶向给药、免疫分析等领域得到广泛应用。

3、无机材料

无机材料指由无机物单独或混合其他物质制成的材料。通常指由硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、锗酸盐等原料和/或氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、卤化物等原料经一定的工艺制备而成的材料，是除金属材料、高分子材料以外所有材料的总称。无机材料种类繁多，用途各异，目前还没有完善的分类方法，一般将其分为传统和新型无机材料两大类。传统上的无机材料是指以SiO2及其硅酸盐化合物为主要成分制成的材料，因此又称硅酸盐材料，主要有陶瓷、玻璃等。新型无机材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各种无机非金属化合物经特殊的先进工艺制成的材料。主要包括新型陶瓷、特种玻璃、多孔材料等。

（1）四氧化三铁

四氧化三铁（Fe3O4）是常用的磁性纳米材料，此物质不溶于水、碱溶液及乙醇、乙醚等有机溶剂。天然的四氧化三铁不溶于酸溶液，潮湿状态下在空气中容易氧化成氧化铁（Fe2O3）。通常用作颜料和抛光剂，也可用于制造录音磁带和电讯器材。它除了具有一般纳米材料特有的表面效应、量子尺寸效应、体积效应以外，还可以呈现出一些独特优异的物理特性，比如超顺磁性、高饱和磁化强度、生物相容性、低毒性等。目前，Fe3O4纳米粒在体内药物靶向传递、DNA的分离转染、免疫检测、基因载体制备以及医学诊断方面都有广泛的应用前景。

（2）羟基磷灰石

羟基磷灰石(HAP)是人体和动物骨骼的主要无机成分。它能与机体组织在界面上实现化学键性结合，其在体内有一定的溶解度，能释放对机体无害的离子，能参与体内代谢，对骨质增生有刺激或诱导作用，能促进缺损组织的修复，显示出生物活性。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，在药物递送、骨修复和组织工程领域受到广泛关注。近些年，许多研究致力于将HAP应用于药物控释系统，其中多孔中空羟基磷灰石微球

(poroushollowhydroxyapatitemicrospheres,PHHMs)被认为是最有潜力的药物载体。其优势如下：微米级的HA微球具有流动性好、形态规则、堆积密度大、亲和性好、易在生物体内吸收和游走等优点；HAP的羟基能够和含有羟基的药物发生氢键相互作用，增加载药量，改善释药特性。目前为止，PHHMs的制备方法主要有水热法、微波辅助法、模板法、喷雾干燥法、溶剂热法等。

(3)碳酸钙

碳酸钙是一种无机化合物，化学式为CaCO₃，是石灰石、大理石等的主要成分。碳酸钙通常为白色晶体，无味，基本上不溶于水，易与酸反应放出二氧化碳是主要的生物矿物之一，不仅广泛存在于生物体中，也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能优良等特点，被广泛应用于橡胶、医药、造纸和食品等行业。CaCO3具有方解石、文石和球霰石3种晶型结构，常温常压下方解石最稳定，球霰石热力学稳定性较差。CaCO3微球具有体积小、比表面积大、孔隙率大等特点，被广泛应用于生物技术、医药等高端行业。

二、按给药途径分类

常见四种载体微球制剂的靶向和非靶向给药途径

1）腔室给药

关节腔内直接注射微球药物，利用控制微球大小的方法，减小药物渗漏关节腔外组织或血液的程度。有报道指出微球越大，腔内注射后微球越容易被腔内滑液中的吞噬细胞所吞噬，这种吞噬作用可以延缓药物的清除时间。

2）静脉注射给药

采用静脉注射的微球主要是通过控制微球的粒径来实现药物靶向性的。注入静脉内的微球混悬液随着血流运输，粒径小于3μm以下的微球会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除，因此主要集中于肝、脾等网状内皮系统丰富的组织，最终到达肝脏的枯否氏细胞的溶酶体中；2～12μm以下的微球大部分被肝、脾毛细血管网摄取；7～12μm的微球会被肺机械性滤过(肺部毛细血管的直径为3～11μm)；12μm以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床；而小于0.1μm的微球可以透过血管细胞的间隙而离开血循环(其中胰、肠和肾的细胞膜间隙为50～60 nm，肝、脾和骨髓的细胞膜间隙为100 nm)。现已证实，大小合适的微球静脉注射后可以产生良好的靶向作用，而且安全，有临床应用前景。

3）动脉栓塞给药

动脉栓塞疗法是指将50～250μm大小的微球直接由病灶部位的动脉注射，使其将癌变部位的小动脉栓塞，切断肿瘤细胞营养，使肿瘤细胞生长缓慢或者抑制其生长，同时由于微球中药物从阻塞部位不断释放出来，使肿瘤组织中保持长时间的治疗浓度并尽可能减少药物在其它组织中分布，因此可大大提高化疗药物疗效，降低毒副作用。药物微球的良好性能使其成为经导管动脉栓塞(TCAE)手术中的一种理想栓塞剂型。其中白蛋白、明胶和淀粉是常用的天然基质材料。

4）磁性微球给药

磁性高分子微球是20世纪70年代末开始兴起的，它是指含有磁性金属或金属氧化物的超细粉末且具有磁响应的高分子微球。在外部磁场作用下，药物微球向靶区聚集，减少药物的扩散，降低给药剂量。

总结与展望

微球的优点

(1)可以通过高分子材料或制备工艺提高肽类药物在体内或体外的稳定性；

(2)能减少药物在肝脏或胃肠道的代谢，增加其生物利用度；

(3)靶向缓释，可被动或主动靶向靶器官；

(4)无生物毒性，在体内可降解为无毒产物；

(5)减少注射次数，提高患者依从性。